Витамин А и его функции в организме человека

Жирорастворимый витамин А является одним из многих витаминов, необходимых для нормальной жизнедеятельности организма. В этой статье мы подробнее расскажем о свойствах витамина А и его важнейших функциях в нашем организме.

Что такое витамин А?

Витамин А выполняет много важных функций в организме, и одна из самых важных заключается в сохранении здоровья глаз и поддержании нормального зрения. Поэтому витамин А часто называют «витамином зрения». Витамин А является общим названием для жирорастворимых ретиноидов, биологическая активность которых соответствует свойствам ретинола.

Жирорастворимый витамин А накапливается в жировой ткани организма. Приблизительно 90% витамина А в организме накапливается в печени, откуда организм высвобождает его по мере необходимости. У здорового человека полноценных запасов витамина А хватает примерно на год.

Витамин А в форме ретинола можно получить только из продуктов животного происхождения. Провитамины витамина А, каротиноиды (например, бета-каротины), содержатся в растительных продуктах. Существует свыше 600 различных каротиноидов, часть из которых может преобразовываться в организме в витамин А.

Поскольку витамин А является жирорастворимым, следует контролировать его потребление. Избыточное количество жирорастворимых витаминов накапливается в жировых тканях, в отличие от водорастворимых витаминов, которые выводятся из организма с мочой. Поэтому следует соблюдать рекомендуемую суточную норму приема жирорастворимых витаминов.

Витамин А также способствует делению и регенерации клеток, обеспечивает нормальную работу иммунитета (нормальное функционирование иммунной системы), способствует нормальному функционированию слизистых оболочек и участвует в процессе специализации клеток.

В каких продуктах содержится витамин А?

Для большинства людей сбалансированный рацион питания является достаточным источником витамина А. Некоторые продукты содержат больше витамина А, чем другие. Приведенный ниже список содержит продукты, которые являются хорошими источниками витамина А или его предшественника, бета-каротина:

• Печень и ливерная колбаса
• Рыбий жир
• Жирная рыба: скумбрия, лосось, форель, сельдь
• Куриные яйца
• Цельное молоко
• Сливочное масло
• Сливки
• Сыр
• Морковь
• Брокколи
• Шпинат
• Зеленая капуста
• Болгарский перец
• Абрикосы
• Салат
• Батат
• Тыква
• Дыня
• Грейпфрут
• Кабачок
• Брюссельская капуста

Овощи и фрукты содержат каротин, который организм при необходимости может преобразовать в ретинол. В пищевых продуктах витамин А встречается в двух основных формах – ретинол и каротин. Ретинол получают из продуктов животного происхождения, а каротин – из продуктов растительного происхождения. Бета-каротин является наиболее важной формой каротина.

Было бы идеально, если бы организм сам мог производить необходимый ему витамин А. Мы можем повлиять на это, употребляя в пищу продукты, которые содержат бета-каротин.

Рыбий жир является важным источником витамина А. Одна ложка (5 мл) рыбьего жира Möller’s содержит 250 мкг (31% от суточной нормы потребления для взрослых) витамина А.

Как витамин А влияет на здоровье?

Витамин А является общим названием для жирорастворимых ретиноидов и каротиноидов, которые:

• Способствуют усвоению железа
• Поддерживают нормальное функционирование слизистых оболочек
• Поддерживают нормальное состояние кожи
• Способствуют нормальному функционированию иммунной системы
• Участвуют в процессе специализации клеток
• Способствуют сохранению нормального зрения

Витамин А часто называют «витамином зрения», потому что он очень важен для клеток, отвечающих за сумеречное зрение и их способности улавливать минимальный свет. Поэтому витамин А особенно важен для сумеречного зрения.

Избыток и недостаток витамина А в организме

Как и все другие вещи в жизни, избыток или недостаток витамина А может иметь побочные эффекты. Как правило, организм сам способен при необходимости вырабатывать достаточное количество витамина А.

Избыточное количество витамина А в организме может привести к:

Избыток витамина А в организме при длительном ежедневном приеме может вызвать симптомы отравления. Поэтому следует обратить внимание на количество потребления витамина А. Витамин А не следует принимать в дозе, превышающей рекомендуемую суточную дозу. Если вы ежедневно принимаете рыбий жир и, кроме того, другие витаминные добавки, мы рекомендуем выбирать витаминную добавку, не содержащую витамин А или D.

Недостаток витамина А может привести к:

Недостаточное потребление витамина А очень редко встречается у людей, придерживающихся западного рациона питания, но в развивающихся странах дефицит витамина А остается одной из наиболее распространенных причин слепоты. Дефицит витамина А может проявляться, среди прочего, повышенной светочувствительностью или поражениями кожи. Поскольку витамин А важен для иммунной защиты, особенно важно заботиться о достаточном потреблении витамина А детьми.

Витамин А

  Все мы конечно же слышали про витамин А – что он содержится в морковке и чрезвычайно важен для зрения. А употребляя морковный фреш, стоит запивать его свежими сливками. Но так ли прост этот витамин А?  

  На самом витамин А не похож на другие известные нам витамины. Это не какое-то отдельное химическое вещество, а обобщающее название различных соединений, обладающих общим биологическим действием. Одна группа, которая включает в себя ретинол, ретиналь и ретиноевую кислоту, образует А-витаминный комплекс и называется ретиноиды. Другая группа – про-витамины каротиноиды (в первую очередь β-каротин) способны в организме человека трансформироваться в ретинол (однако всего 10%). Несмотря на то, что обе группы веществ оказывают однонаправленное действие, организм получает их из разных источников. Общим у них является также и то, что они всасываются при участии жиров (поэтому витамин А – жирорастворимый витамин).  

  Источником ретиноидов являются животные продукты. Особенно богаты ретинолом рыбий жир, яйца, сливочное масло, молоко, говяжья печень. Количество ретиноидов в продуктах может значительно снижаться при неправильном хранении, при порче (прогоркании) жиров. К этому же результату приводит перегревание (длительное кипение) жира в процессе приготовления пищи. Кулинарные потери ретинола при тепловой обработке продуктов могут достигать 40 %. 

 Ретинол играет важнейшую роль в процессе развития клеток кожи и костной ткани, а также обеспечивает работу зрительного анализатора, включаясь в состав зрительного пигмента радопсина, обеспечивающего фоторецепцию на сетчатке глаза. Синтез радопсина особенно повышается в условиях низкой освещенности, обеспечивая темновую адаптацию. Ретиноевая кислота — необходимый компонент биохимических реакций с участием тиреоидных гормонов и витамина D. Эти процессы обеспечивают правильное внутриутробное развитие, стимулируют рост, влияют на развитие клеток крови, способствуют мобилизации депонированного железа для синтеза гемоглобина. Дефицит витамина А в питании ускоряет развитие железодефицитной анемии и препятствует дополнительному поступлению железа с пищей. Кроме того важнейшей функцией ретинола является его антиоксидантная активность.  

  Как уже говорилось, основными источниками ретинола являются животные продукты. При этом, чем больше продукт содержит жира, тем больше в нем витамина А. С гигиенических позиций это означает, что не следует увеличивать поступление ретинола за счет пищевых источников. Однако, не все так плохо – про-витамины А, каротиноиды, способны превращаться в организме в ретиноиды, таким образом, недостаток витамина А можно восполнить через растительную пищу.  

  В связи с этим скажем о каротиноидах. Название их происходит от латинского carota — наименования семейства моркови, из которой они впервые были выделены. К каротиноидам относятся как вещества с различной А-витаминной активностью: каротин, криптосантин, а так же соединения, не относящиеся к провитаминам: лютеин, зеаксантин и ликопин. Наиболее высокой витаминной активностью среди других каротиноидов обладает β-каротин. Каротиноиды выполняют в организме несколько важных функций: А-витаминную, антиоксидантную и регуляторную (на клеточном уровне). Несмотря на то, что у β-каротина низкая активность (по сравнению с ретинолом), каротиноиды вносят большой вклад в поддержание витаминного статуса. Лютеин и зеоксантин обеспечивают защиту сетчатки глаза, избирательно поглощая синий интервал светового излучения в видимом спектре.  

  Основным источником каротиноидов являются растительные продукты, как правило, красные и желтые овощи и фрукты. Однако в некоторых листовых растениях, в частности шпинате, обилие хлорофилла маскирует желто-оранжевый пигмент и придает им зеленый цвет. Главными пищевыми источниками β-каротина являются морковь, тыква, абрикосы, курага, шпинат.  Ликопин поступает в организм с томатами. Лютеином и зеоксантином особенно богаты брокколи, тыква, кабачки, шпинат. Для обеспечения реальной потребности в каротиноидах недостаточно постоянно употреблять любую растительную продукцию — необходимо следить за регулярным включением в рацион именно перечисленных продуктов. Кулинарные потери каротиноидов при тепловой обработке продуктов также могут достигать 40 %. Особенно нестойки каротиноиды на свету.  

  Сочетание продуктов, содержащих каротиноиды, с пищевыми жирами увеличивает доступность этих витаминов, поэтому целесообразно использовать в питании, например, следующие блюда: тертая морковь или овощной салат с 10% сметаной, молочная тыквенная каша со сливочным маслом. Правильным также будет включение в виде третьего блюда в обед абрикосов, апельсинов, арбуза, персиков.  

  Учитывая тот факт, что ретиноиды и каротиноиды поступают в организм с совершенно разными источниками, в настоящее время они классифицируются отдельно. Делаются попытки установить их самостоятельные нормативы поступления в организм, хотя обычно пользуются общим суммарным физиологическим уровнем их суточной потребности, который выражается в ретиноловом эквиваленте. Это показатель имеет половую дифференцировку и для мужчин составляет 1 мг/сут, а для женщин — 0,8 мг/сут. Потребность собственно в самом ретиноле устанавливается в количестве 40 % от ретинолового эквивалента, что соответствует 0,4 мг для мужчин и 0,32 мг для женщин. А потребность в β-каротине установлена на уровне 5 мг/сут. 

 Глубокий дефицит витамина А в питании (авитаминоз) развивается при отсутствии животной и разнообразной растительной пищи, т.е. в условиях голода. В развивающихся бедных странах, на фоне общей белково-энергетической недостаточности очень часто у детей поражается орган зрения — ксерофтальмия с развитием слепоты. При этом развивается также вторичный иммунодефицит, сопровождающийся чаще всего инфекциями дыхательных путей и мочеполовой системы.   

  При длительном недостаточном поступлении витамина А (гиповитаминоз) первыми признаками дефицита ретинола являются фолликулярный гиперкератоз и общая сухость кожи, слизистых (например, конъюнктивы), снижение времени темновой адаптации глаза к сумеречным условиям (куриная слепота).  

  Чрезвычайный пищевой избыток ретинола (гипервитаминоз) может возникнуть в результате употребления с пищей таких продуктов, как печень белого медведя и некоторых морских млекопитающих — крайне редкий случай для современного человека. Описано также отравление ретинолом, избыток которого накопился в традиционном пищевом продукте — печени цыплят по причине технологических нарушений использования витамина в качестве кормовой добавки при выращивании птицы. Однако, гипервитаминоз А чаще всего встречается из-за дополнительного приема лекарственных препаратов в большой дозировке. При длительном поступлении многократно (более чем в 10-20 раз) превышающих физиологическую норму количеств ретинола отмечаются головная боль, диспепсические расстройства (тошнота, рвота), поражение кожи лица и волосистой части головы (зуд, шелушение, выпадение волос), боли в костях и суставах.   

  Несмотря на то что каротиноиды способны трансформироваться в ретинол, их избыток с пищей не превращается в витамин А при насыщении печеночного депо. При высоком поступлении β-каротина за счет лекарственных препаратов или в результате употребления большого количества богатых им продуктов (например, морковного сока) может развиваться каротинодермия — желтое окрашивание кожных покровов.  

  При изучении влияния больших доз (20-30 мг/сут) каротиноидов при многолетнем употреблении были получены данные об увеличении смертности от рака легких среди курильщиков со стажем, принимавших этот витамин. Данный результат подтверждает необходимость осторожного отношения к использованию БАД, в том числе витаминов, у лиц с риском развития онкологических заболеваний — практически любой стаж курения сопровождается такой опасностью.  

 Материал подготовлен на основе информации из открытых источников. 

Назначение витамина A детям с респираторными инфекциями для улучшения исхода лечения

Биологические, поведенческие и контекстуальные обоснования

Острые инфекции нижних дыхательных путей, в частности бронхиолит и пневмония, которые относятся к наиболее тяжелым формам инфекций нижних дыхательных путей, являются одной из основных причин смертности среди детей в возрасте до пяти лет^{1, 2}. Только от пневмонии ежегодно умирает 1,8 миллиона младенцев и детей младшего возраста3³. Большинство из этих смертей, которые вполне можно было предотвратить, произошли в условиях ограниченных ресурсов и тесно связаны с бедностью, недостаточным доступом к услугам здравоохранения и недоеданием.

Было показано, что ряд мер в области питания способны эффективно снижать количество случаев острых инфекций нижних дыхательных путей и потенциальных смертельных исходов, связанных с пневмонией. Витамин A/ретинол принимает участие в процессе образования, роста и дифференциации эритроцитов, лимфоцитов и антител⁴, а также в обеспечении целостности эпителия. В связи с доказанной эффективностью витамина А при защите от пневмонии, ассоциированной с корью⁵, было показано, что прием витамина A в качестве возможной меры ускоряет выздоровление, снижает степень тяжести заболевания и предотвращает рецидивы острых инфекций нижних дыхательных путей ^6–11. Однако полученные результаты были совсем неоднородными. По данным ряда авторов, каких-либо преимуществ получено не было^{6, 12–15}, в то время как другие авторы заявили о положительном воздействии только на отдельные группы пациентов, например, детей с пониженной массой тела ¹⁶ или детей с ранее наблюдавшейся нехваткой витамина A¹⁷. Также было обнаружено, что прием витамина A повышает частоту возникновения острых инфекций нижних дыхательных путей, главным образом, среди хорошо питающихся детей^{16, 18}.

Среди детей, страдающих от нехватки витамина A, наблюдается более высокий риск заболеваний и смерти в связи с инфекциями дыхательных путей ¹⁹. Ранее имевшийся дефицит усугубляет инфекцию, а прием витамина A снижает риск смерти у детей в возрасте 6–59 месяцев примерно на 23–30% ²⁰. В случае пневмонии, ассоциированной с корью, высокие дозы витамина A обладают явным защитным эффектом ^{21, 22}. Однако аналогичные эффекты при острых инфекциях нижних дыхательных путей в случае приема высоких и низких доз витамина A не наблюдались. К примеру, более низкие дозы были связаны с пониженным риском инфекции дыхательных путей ¹⁶, а высокие дозы приводили к негативному эффекту ²³. Было предложено несколько теорий для объяснения различных результатов и возможных биологических механизмов процесса. У детей с адекватными запасами витамина A прием особенно высоких доз витамина A может вызывать временное нарушение регулирования иммунной системы. Это может и возможно приводит к повышенной восприимчивости к инфекционным заболеваниям¹⁸.

В двух систематических обзорах роли, которую играет назначение витамина A детям с целью профилактики инфекций дыхательных путей, сделаны выводы, что такие добавки необходимо назначать только детям с низким пищевым статусом ¹. Эти результаты также говорят о том, что дозировка и потенциальные побочные эффекты относятся к важным факторам, которые необходимо учитывать при назначении ^{1, 24}. Передозировка витамина A может оказать токсическое влияние, связанное с тошнотой, рвотой и потерей аппетита, что усугубляет нехватку питательных веществ. В ходе одного из исследований, оценивающего влияние умеренной дозы витамина A, было выявлено положительное воздействие на детей с достаточным уровнем приема витамина A и отсутствие побочных эффектов после его приема ⁹. Однако, было ли такое положительное воздействие связано с активным приемом продуктов, содержащих витамин A, пока не изучено. В условиях ограниченных ресурсов с широким распространением острых инфекционных заболеваний нижних дыхательных путей ³, доступ к продуктам, содержащим витамин A в значительных дозах, таким как продукты животного происхождения (печень, молоко, сыр, яйца) или к обогащенным продуктам, также зачастую ограничен. Следовательно, при таких обстоятельствах необходимо обеспечить доступ к продуктам, богатым провитамином A таким как манго и папайя, посредством реализации программ разностороннего питания и фермерского производства продуктов питания ^24–26.

Библиография

¹ Chen H et al. Vitamin A for preventing acute lower respiratory tract infections in children up to seven years of age. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2008, Issue 1, No.: CD006090.

² Dekker LH et al. Stunting associated with poor socioeconomic and maternal nutrition status and respiratory morbidity in Colombian schoolchildren. Food and Nutrition Bulletin, 2010, 31(2):242–250.

³ WHO/UNICEF. Global action plan for prevention and control of pneumonia (GAPP). Geneva, World Health Organization, 2009.

⁴ Olson JA. Vitamin A. In: Ziegler EE, Filer LJ, eds. Present knowledge in nutrition, 7th ed. Washington D.C., International Life Sciences Institute (ILSI) Press, 1996:109–19.

⁵ Ellison J. Intensive vitamin therapy in measles. British Medical Journal,1932, II:708–711.

⁶ Fawzi W et al. Vitamin A supplementation and severity of pneumonia in children admitted to the hospital in Dar es Salaam, Tanzania. American Journal of Clinical Nutrition, 1998, 68:187–192.

⁷ Julien et al. A randomized double-blind, placebo-controlled clinical trial of vitamin A in Mozambican children hospitalized with non-measles acute lower respiratory tract infections. Tropical Medicine and International Health, 1999, 4:794–800.

⁸ Nacul L et al. Randomised, double blind, placebo controlled clinical trial of efficacy of vitamin A treatment in non-measles childhood pneumonia. BMJ, 1997, 315:505–510.

⁹ Rodriguez A et al. Effects of moderate doses of vitamin A as an adjunct to the treatment of pneumonia in underweight and normal-weight children: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. American Journal of Clinical Nutrition, 2005, 82:1090–1096.

¹⁰ Stevensen C et al. Adverse effects of high-dose vitamin A supplements in children hospitalized with pneumonia. Pediatrics, 1998, 101:1–8.

¹¹ Cameron C et al. Neonatal vitamin A deficiency and its impact on acute respiratory infections among preschool Inuit children. Canadian Journal of Public Health, 2008, 99(2):102–106.

¹² Long KZ et al. Supplementation with vitamin A reduces watery diarrhoea and respiratory infections in Mexican children. British Journal of Nutrition, 2007, 97: 337–343.

¹³ Donnen P et al. Randomised placebo-controlled clinical trial of the effect of a single high dose or daily low doses of vitamin A on the morbidity of hospitalized, malnourished children. American Journal of Clinical Nutrition, 1998, 68:1254–1260.

¹⁴ Kjolhede C et al. Clinical trial of vitamin A as adjuvant treatment for lower respiratory tract infections. Journal of Pediatrics, 1995, 126:807–812.

¹⁵ The Vitamin A and Pneumonia Working Group. Potential interventions for the prevention of childhood pneumonia in developing countries: a meta-analysis of data from field trials to assess the impact of vitamin A supplementation on pneumonia morbidity and mortality. Bulletin of the World Health Organization, 1995, 73:609–619.

¹⁶ Sempertegui F et al. The beneficial effects of weekly low-dose vitamin A supplementation on acute lower respiratory infections and diarrhea in Ecuadorian children. Pediatrics, 1999, 104(1):e1.

¹⁷ Si NV et al. High dose vitamin A supplementation in the course of pneumonia in Vietnamese children. Acta Paediatrica, 1997, 86:1052–1055.

¹⁸ Grotto I et al. Vitamin A supplementation and childhood morbidity from diarrhea and respiratory infections: a meta-analysis. Journal of Pediatrics, 2003, 142:297–304.

¹⁹ Ross A. In: Sommer A, West K, eds. Vitamin A deficiency: health, survival and vision. New York, Oxford University Press, 1996:251–273.

²⁰ Glasziou PP, Mackerras DE. Vitamin A supplementation in infectious diseases: a meta-analysis. BMJ, 1993, 306:366–370.

²¹ Hussey GD, Klein M. A randomized controlled trial of vitamin A in children with severe measles. New England Journal of Medicine, 1990, 323:160–164.

²² Barclay AIG et al. Vitamin A supplements and mortality related to measles: a randomized clinical trial. British Medical Journal, 1987, 294:294–296.

²³ Wu T et al. Vitamin A for non-measles pneumonia in children. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2005, Issue 3, No.: CD003700.

²⁴Global prevalence of vitamin A deficiency in populations at risk 1995-2005: WHO global database on vitamin A deficiency. Geneva, World Health Organization, 2009.

²⁵ de Pee S et al. Orange fruit is more effective than are dark-green, leafy vegetables in increasing serum concentrations of retinol and beta-carotene in schoolchildren in Indonesia. American Journal of Clinical Nutrition, 1998, 68:1058–67.

²⁶ de Pee S, Bloem MW. The bioavailability of (pro) vitamin A carotenoids and maximizing the contribution of homestead food production to combating vitamin A deficiency. International Journal for Vitamin and Nutrition Research, 2007, 77:182–92.

Отказ от ответственности

За мнения, изложенные в настоящем документе, несут ответственность только указанные выше авторы.

Заявления о конфликте интересов

Заявления о возможных конфликтах интересов были получены от всех указанных выше авторов, и никаких конфликтов интересов выявлено не было.

в больших концентрациях витамин А токсичен

Витамин А

Витамином А называют группу ретиноидов

– биологически активных жирорастворимых микронутриентов, которые, как и другие витамины, являются необходимыми и незаменимыми участниками множества биохимических циклов в организме.

Витамины А были открыты в начале ХХ века, – первыми из веществ этого класса, – затем синтезированы лабораторно, и с 1947 года находятся в промышленном производстве как средство профилактики и заместительной витаминотерапии. Химически чистая форма ретинола, – «истинного» витамина А, – нестабильна. В организме ретинол накапливается и хранится преимущественно в печени, также в надпочечниках и некоторых других тканях, где он представлен в связанном виде (эфирные формы ретинилацетат, ретинилпальмитат, ретинилфосфат) и восстанавливается в активную форму по мере необходимости. Стабильные связанные формы ретинола (ацетат и пальмитат) используются и в медицине – это препараты для перорального применения или внутримышечных инъекций. В природе витамин А поступает в организм с пищей, – как активный ретинол животного происхождения (печень, морепродукты, молочные продукты) или как провитамины А класса каротиноидов, наибольшее значение из которых имеет бета-каротин (морковь, брокколи и пр. ). Наиболее активные и важные естественные формы витамина А – собственно ретинол (А1), дегидроретинол (А2), ретиналь (альдегидная форма витамина А1) и конечный метаболит ретиноевая кислота.

Биологическая роль витаминов А чрезвычайно велика и многогранна: ретиноиды являются катализаторами и регуляторами процессов роста, регенерации, репродукции, дыхания, метаболизма, иммунных реакций, синтеза белков и гормонов, пищеварения и т.д. Одну из важнейших функций выполняет, в частности, ретиналь, без которого невозможны процессы воспроизводства светочувствительных пигментов (исходный опсин, производные родопсин и йодопсин) и формирование зрительного сигнала.

Подробнее об истории открытия, биологическом значении витамина А и последствиях его дефицита см. материал «Витамин А. Гиповитаминоз». Ниже речь пойдет о гипервитаминозе А, – состоянии, которое развивается вследствие избыточного, чрезмерного содержания ретиноидов в организме.

Дело в том, что в больших концентрациях витамин А токсичен или, говоря русским языком, – ядовит. Поскольку эта группа веществ является жирорастворимой и не растворяется в воде (в отличие, скажем, от витаминов В и С), она имеет свойство накапливаться и требует гораздо больше времени для выведения. При этом передозировка каротиноидов далеко не так опасна, как избыток ретиноидов: в первом случае развивается охродерматоз (употребляются также синонимы «симптом Бельца», «каротинодермия», «ксантодермия» и др.), т.е. кожа окрашивается в оранжево-желтый цвет, что является обратимым и сугубо косметическим дефектом, который постепенно исчезает при нормализации поступления и метаболизма каротиноидов.

Причины

Вполне очевидно, с учетом вышесказанного, что основная причина гипервитаминоза А – это его избыточное поступление в организм извне. Известны многочисленные случаи острой интоксикации пищевыми продуктами с высоким содержанием животного ретинола (прежде всего, печень белого медведя, тюленя, моржа, акулы и т.д.). Хронический гипервитаминоз развивается при увлечении «профилактикой гиповитаминоза», когда ретинолсодержащие препараты принимаются самодеятельно и бесконтрольно, либо в случаях неадекватно дозированной врачом витаминотерапии, либо при чрезмерной продолжительности такого лечения.

Симптоматика

Клиника острого гипервитаминоза А включает резкую головную боль, светобоязнь, тошноту и рвоту, диарею, утрату аппетита, мышечно-суставные и абдоминальные боли, гипертермию, головокружение, гиперемию кожных покровов лица, иногда судорожный или паралитический синдром. Некоторые проявления, таким образом, напоминают симптомы менингита. У детей в тяжелых случаях может развиться гидроцефалия с выпячиванием кожи над родничком и лихорадочным состоянием.

При хроническом гипервитаминозе А развивается синдром, известный как pseudotumor cerebri, – «мозговая псевдоопухоль» или доброкачественная внутричерепная гипертензия.
Больные жалуются на постоянные головные боли, тошноты, рвоты, эмоциональную неустойчивость, диссомнию )нарушения сна). Кожа начинает шелушиться, огрубевает, появляются трещины; нередко наблюдается алопеция (облысение, выпадение волос). Увеличиваются печень и селезенка, развиваются симптомы печеночной и почечной дисфункции. Серьезные проблемы возникают со стороны зрительной системы (отечность, воспаление, снижение остроты зрения) и опорно-двигательного аппарата (остеопороз, кальцификация, нарушения регенерации хрящевой и костной тканей, что в совокупности может приводить к тяжелым переломам и вывихам).

Особо следует подчеркнуть тератогенный эффект гипервитаминоза А. В избыточных дозах ретинол очень опасен на этапе вынашивания беременности, поскольку приводит к грубым нарушениям внутриутробного развития плода. Одной из важнейших задач гинеколога, осуществляющего ведение беременности, является обеспечение оптимальной, естественной концентрации витамина А в организме женщины – не меньше и не больше, чем это действительно необходимо.

Диагностика

Диагностика гипервитаминоза А осуществляется на основе изучения жалоб, анамнеза и результатов осмотра. Сочетание описанных выше симптомов, как правило, достаточно специфично и позволяет по меньшей мере предположить их источник. Подтверждающим исследованием служит лабораторный анализ сыворотки крови на содержание ретиноидов. По мере необходимости назначается УЗИ печени, рентгенография структур опорно-двигательного аппарата и другие исследования.

Лечение

В острых и тяжелых случаях применяются средства, снижающие внутричерепное давление и ускоряющие выведение ретинола (в том числе глюкокортикостероидные гормоны), нередко в сочетании с назначением витаминов С и Е. Однако первоочередной мерой является, конечно, прекращение избыточного поступления витамина А, в каких бы целях он ни потреблялся. Период полной реабилитации обычно длится несколько месяцев.

В заключение вспомним времена 50-60-летней давности, когда весь мир впал в «витаминный бум», – не без влияния фармацевтических гигантов, производящих препараты этой группы. Больше других стран пострадала, пожалуй, родина промышленных витаминов – США, где витамины воспринимались зачастую как панацея, как страховка от всех болезней, как «пища будущего». Эта общенациональная мания высмеивается, в частности, в одном из эпизодов сериала о лейтенанте Коломбо, где мудрый детектив со своей фирменной мягкой улыбкой отказывается от предложения «позавтракать» поливитаминной таблеткой, а щедрый энтузиаст здорового питания оказывается, конечно, преступником.

Большим авторитетом в медицинском мире пользуется журнал и база данных «The Cochrane Database of Systematic Reviews», где отслеживаются и анализируются огромные объемы публикаций в области здравоохранения. В 2012 году здесь были обнародованы результаты систематического обзора, посвященного длительному употреблению пищевых добавок и препаратов, содержащих высокие дозы витаминов А. Достоверно установлено, что бесконтрольное длительное применение таких антиоксидантов сокращает продолжительность жизни как представителям здоровой популяции, так и пациентам, страдающим различными заболеваниями. Долгосрочного положительного эффекта эти препараты не имеют, а в высоких накапливаемых концентрациях являются, мягко говоря, небезопасными.
Значение витаминов огромно, они жизненно необходимы человеческому организму. Но принимать их дополнительно к обычному питанию, – в том числе в рамках особых диет, – можно только по назначению и под контролем врача.

Витамин А | Ставропольская краевая юношеская библиотека

Витамин А

Первым витамином, открытым учёными, стал ретинол, обладающий мощными антиоксидантными свойствами. Именно поэтому его и назвали витамином А – по названию первой буквы латинского алфавита.

Витамин А жирорастворимый – это означает, что он не растворяется в воде; для его усвоения в организме необходимы жиры, а также определённые количества белка и минералов. К счастью для нас, организм может запасать витамин А, накапливая его в печени, поэтому при крайней необходимости можно некоторое время спокойно прожить без продуктов, содержащих этот витамин. Несмотря на то, что витамин А в воде не растворяется, он может теряться при кулинарной обработке продуктов: варке, консервировании и т.д. Большая часть этого витамина – до 60-80%, может всё-таки сохраняться при готовке, но разрушается, если продукты, содержащие витамин А, долго держать на воздухе.

Роль и значение витамина A

Спектр действия витамина А на организм человека настолько широк, что его трудно описать кратко. Без него невозможен нормальный синтез белков и обмен веществ, здоровье клеток, зубов и костей, правильное распределение жировых отложений; он замедляет старение и помогает появляться и расти новым клеткам.

Пожалуй, всем известно о важности витамина А для зрения, и об этих его свойствах знали ещё в древние времена: тогда врачи и целители назначали при ночной слепоте варёную печень. Он имеет большое значение для восприятия света – фоторецепции, для работы зрительных анализаторов и нормального состояния сетчатки глаза.

Витамин А недаром занимает первое место в «витаминном алфавите». Он принимает участие во всех основных функциях организма. Данный витамин помогает вырабатывать иммунитет ко многим болезням, в том числе и к простудным. Без витамина А невозможно здоровое состояние эпителия кожи. Витамин А предохраняет нас от последствий контакта с загрязненным воздухом, при стрессах и болезнях, которые резко снижают запас этого витамина в организме. Витамин А особенно необходим для нормального функционирования половых желез – гонад. Его недостаток может вызвать нарушение менструального цикла у женщин и бесплодие (стерилизацию) у мужчин. Очень важно то, что витамину А приписывается способность повышать сопротивляемость к раковым заболеваниям. На первый взгляд это кажется невероятным. Но в научном мире этот факт был доказан экспериментально.

Многие учёные считают, что достаточное количество в нашей диете продуктов, богатых витамином А, помогает предупредить не только рак, но и сосудистые и сердечные заболевания: гипертонию, тромбофлебит, язвы кожные и кишечника, а также другие болезни, поскольку витамин А относится к «кожным» витаминам.

Наш организм получает витамин А от продуктов животного и растительного происхождения. Собственно витамин А называют ретинолом, но в организме животных и человека витамин А образуется из каротина – так называемого провитамина А. Название «каротин» витамин А получил от моркови «каротель».

Какие продукты являются источниками витамина А и где его содержится больше?

Витамин А есть в жёлтых, красных и зелёных овощах и фруктах, а также во многих ягодах и травах. Из растений и плодов им больше всего богаты морковь, абрикосы, тыква, шпинат и зелень петрушки. Однако лучшими источниками витамина А являются печень и рыбий жир, сливочное масло, желтки яиц, цельное молоко и сливки. Обезжиренное молоко и зерновые, а также говядина, содержат его очень мало.

Когда мы едим овощи и фрукты, богатые бета-каротином, то наш организм с помощью окислительных реакций преобразует это вещество в витамин А. Тем не менее, последние открытия учёных говорят о том, что дефицит витамина А, если он имеет место, нельзя восполнить с помощью одних только продуктов питания, и требуется дополнительно принимать его в виде витаминных препаратов.

Суточная потребность в витамине A

Сколько витамина А необходимо человеку? Здесь, как и во всех случаях, когда речь идёт о здоровье, всё индивидуально: это зависит от пола, возраста, телосложения, физического и психического состояния и других факторов.

Так, взрослым мужчинам в сутки нужно от 700 до 1000 мкг витамина А; женщинам – меньше, от 600 до 800 мкг, однако для беременных эта норма возрастает на 100 мкг, а кормящим мамам его нужно даже больше, чем мужчинам крупного телосложения – до 1200 мкг. Детям и подросткам требуется не менее 400-1000 мкг в сутки, и здесь тоже всё индивидуально, а в случаях острого дефицита человеку могут назначить до 3000 мкг витамина А в сутки.

Надо отметить, что тяжёлая работа, болезни или стрессы требуют резкого увеличения витамина А в рационе – впрочем, то же можно сказать о многих витаминах и минералах. Климатические условия тоже имеют значение: в умеренном или даже холодном климате увеличивать нормы витамина А не требуется, а вот в жарком, солнечном климате его нужно гораздо больше, так что любителям отдыха в тёплых странах стоит внимательнее следить за своим питанием.

Известно, что витамин А накапливается в печени, но его запасы там резко уменьшаются после такой процедуры, как рентгеновское обследование.

Современная фармацевтическая промышленность предлагает нам множество витаминных комплексов, однако лишь в некоторых из них соотношение витаминов сбалансировано так, как лучше для их усвоения. В большинстве поливитаминных препаратов витамины подобраны «для количества», и даже могут ослаблять действие друг друга. Вот почему стоит стремиться получать натуральные витамины именно из продуктов питания, а к синтетическим формам обращаться только при необходимости и строго по назначению врача.

Список литературы

1. Гогулан, М. Законы полноценного питания / М. Гогулан. – М.: АСТ: Астрель; Владимир: ВКТ, 2010. – 46 с.
2. Кольяшкин, М.А. Лечебное питание: домашний справочник / М.А. Кольяшкин, Н.Н. Полушкина. – Ростов н/Д.: Феникс, 2009. – 254 с.
3. Кутузов, А., Стогова, Н. 100 способов стать здоровым. – СПб: Питер, 2007. – 320 с. (Серия «Тропинка к здоровью»).
4. Ноукс, М., Клифтон, П. Еда для долголетия / М. Ноукс, П. Клифтон. – М.: ЗАО «ОЛМА Медиа Групп», 2010. – 224 с.
5. Популярно о питании / Под ред. проф. А.И. Столмаковой и канд. мед. наук И.О. Мартынюка. – Киев: Изд-во «Здоровья», 1989. – 272 с.

Витамин А: Польза и в каких продуктах его больше всего. Рассказывает врач-диетолог

Давайте разберемся, почему витамин А такой важный для организма и с какими продуктами его получать.

Витамин А, или ретинол – жизненно необходим для нашего организма. Он отвечает за здоровье глаз, иммунную систему и влияет на синтез белков. Особенно он полезен для беременных женщин, поскольку играет значительную роль в росте и развитии плода.

Необходимость витамина А доказали многочисленные исследования. Вот несколько его важных функций:

1. Потребление витамина А снижает риск заболеваемости раком, особенно раком легких.
2. Он улучшает зрение. Печень, которая является одним из лучших источников витамина А, издавна употребляли как средство от «куриной слепоты».
3. Ретинол обеспечивает устойчивость к бактериальным, паразитарным и вирусным инфекциям.
4. Витамин А обладает антиоксидантным действием: он способен взаимодействовать со свободными радикалами, благодаря чему сохраняет молодость организма.
5. Этот витамин необходим для здоровья кожи: от него зависит синтез ферментов эпителиальных тканей, предотвращающих отмирание клеток кожи. Также благодаря ему ткани эпителия могут полноценно восстанавливаться, поэтому его включают в комплексное лечение практически всех кожных заболеваний – псориаза, акне и тому подобное. При ранах, ожогах и других повреждениях витамин A ускоряет регенерацию кожи.

Фото: freepik.com

Дефицит витамина А может привести к нарушениям зрения, а у детей – повысить риск заболеваний детскими инфекциями, в частности корью и диарейными инфекциями. Ранними симптомами его дефицита являются сухость кожи и слизистых оболочек, ломкость волос и ногтей.

Больше всего витамина А содержится в таких продуктах:

• Рыбий жир (из печени трески), черная икра, красная икра.
• Печень говяжья.
• Яичный желток, куриные и перепелиные яйца.
• Сливочное масло и твердый сыр.
• Морковь, болгарский перец, спаржа, брокколи, сельдерей.
• Петрушка, укроп, шпинат, щавель, кинза, зеленый лук, порей, базилик.
• Курага.
• Абрикосы, сливы.
• Рябина, урюк, шиповник, облепиха.

Фото: freepik.com

Суточная потребность человека в витамине А в среднем составляет 1000 мкг. Разнообразь свой рацион продуктами, богатыми на различные макро- и микронутриенты, и старайся получать витамины с питанием, а не с добавками. Например, всего 50 г моркови в день способны удовлетворить суточную потребность в витамине А на 100%.

Но помни, что избыток витамина А – опаснее дефицита. Самостоятельно назначать и принимать его нельзя, ведь при передозировке возможны негативные последствия.

Ищи еще больше советов от врача-диетолога Натальи Самойленко на сайте:

1. Как удержать вес после похудения: 7 советов от диетолога

2. Пеганство: Преимущества и недостатки нового тренда в диетологии

3. Что произойдет с организмом, если пить во время еды

Сайт 1plus1.ua расскажет тебе горячие звездные новости, станет интересным собеседником в темах моды, красоты, здоровья и отношений. Вместе нам будет классно — подписывайся на наш Twitter.

Витамины А и Е в кормах и кормовых добавках

Витамины — это биологически активные вещества, стимулирующие метаболические процессы в организме, и в них нуждаются не только люди. Витамины имеют огромное значение в репродуктивности, отсутствии разного рода заболеваний и приросте животных.
Витамин А (ретинол)
Значение ретинола в питании животных очень велико: он необходим для нормального роста и воспроизводства, а также для повышения устойчивости организма к возбудителям различных заболеваний. Основная биологическая роль витамина А в организме животных заключается в том, что он принимает участие в синтезе зрительного пигмента (родопсина), являющегося соединением белка с витамином А, и поддерживает в нормальном состоянии слизистые оболочки. Вместе с тем ретинол стимулирует рост молодых животных.
К сожалению, в кормах для животных витамина А в чистом виде нет: он содержится только в молоке, желтке яиц, печеночном жире тресковых рыб и бараньем сале, но в растительных кормах содержится провитамин А — каротиноиды: α-, β-, γ-каротин и криптоксантин, из которых в организме животных и образуется ретинол. Местом превращения каротина в витамин А являются стенки тонкого кишечника.
Важно отметить, что животные разных видов и пород различаются по способности превращать каротиноиды в витамин А. Это необходимо учитывать при контроле А-витаминной обеспеченности кормовых рационов. Например, из 1 кг β-каротина образуется витамина А: у крупного рогатого скота — 120 мкг (400МЕ), у свиней — 160 мкг (533 МЕ), у овец — 174 мкг (580 МЕ). Особенно плохо утилизируют каротины плотоядные животные.
Витамин Е (токоферол)
Токоферол называют витамином размножения. Он регулирует в организме животных воспроизводительную функцию, его недостаток вызывает морфологические и функциональные изменения в органах размножения, приводящие иногда к бесплодию.
Кроме того, витамин Е имеет свойства антиоксиданта, способствуя усвоению и сохранению витамина А и каротина в организме животных. Накопление токсичных продуктов жирового обмена, нарушение репродукции и мышечную дистрофию животных связывают с недостатком витамина Е.
Наличие в организме животных жизненноважных витаминов, в числе которых ретинол и токоферол, напрямую зависит от ценности и качества кормов, во многих из которых сегодня присутствуют лишь «следы» витаминов.
Кроме того, существуют факторы, способствующие разрушению витаминов в корме:
— минеральные вещества, введенные в водном растворе в корм вместе с витаминами, окисляют их;
— легко разрушает витамины прогорклый жир;
— витамины бывают несовместимы друг с другом и с некоторыми лекарственными препаратами;
— количество витаминов уменьшает проварка и сушка кормов;
— содержание в кормах в значительных количествах нитратов и нитритов препятствует образованию витамина А из каротиноидов;
 — при длительном хранении кормов витамины также разрушаются, несмотря на добавленные в них антиоксиданты.
В настоящее время производителям кормов и премиксов необходимо учитывать все эти факторы, а животноводческим комплексам следить за тем, чтобы питание животных было оптимально сбалансированным.
Как это сделать? Просто! Нужно обратиться за помощью к специалистам!
Исследования на определение витаминов А и Е в кормах, комбикормах и премиксах, используя современное лабораторное оборудование — высокоэффективный жидкостной хроматограф — проводит сегодня ФГБУ «Тверская МВЛ».

Мы рады сотрудничеству и готовы помочь!

Возврат к списку

Функции витамина А

Витамин А необходим для нескольких жизненно важных функций организма. Некоторые из наиболее важных функций витамина А описаны ниже.

Видение

Витамин А необходим для поддержания нормального зрения. Дефицит витамина А может привести к нарушению зрения. В глазах форма витамина А, называемая сетчаткой, объединяется с белком, называемым опсином, с образованием родопсина, важной молекулы, поглощающей свет, необходимой для цветного зрения и зрения при тусклом свете.

Иммунная система

Витамин А необходим для поддержания здоровой иммунной функции, и его дефицит может привести к нарушению ответа на инфекцию.

Рост клеток

Одна из форм витамина А, ретиноевая кислота, является ключевым гормоноподобным фактором роста эпителиальных клеток и других типов клеток в организме.

Транскрипция генов и образование белков

Витамин А в форме ретиноевой кислоты необходим для транскрипции генов. Ретинол поглощается клеткой, где он окисляется до ретинальдегида (ретинолдегидрогеназами), который затем окисляется с образованием ретиноевой кислоты.Превращение ретиналя в ретиноевую кислоту необратимо, и поэтому этот процесс строго регулируется, поскольку ретиноевая кислота действует как лиганд для ядерных рецепторов. Ретиноевая кислота связывается с этими ядерными рецепторами, призванными регулировать транскрипцию генов.

Здоровье кожи

Ретиноевая кислота также поддерживает здоровье кожи, активируя гены, которые заставляют незрелые клетки кожи превращаться в зрелые клетки эпидермиса. Точный механизм этого в настоящее время исследуется, чтобы помочь разработать методы лечения дерматологических заболеваний.В настоящее время ретиноидный препарат изотретиноин является наиболее часто назначаемым средством для лечения акне. Этот препарат уменьшает размер сальных желез и снижает их секрецию. Средство также уменьшает количество бактерий, присутствующих в протоках и на поверхности кожи, что происходит в результате уменьшения кожного сала, на который бактерии полагаются как на источник питательных веществ.

Дополнительная литература

Витамин A — обзор

Поглощение

В продуктах животного происхождения витамин A содержится в основном в виде ретинола или ретиниловых эфиров; в основном сложные эфиры пальмитата.Проглоченные ретиниловые эфиры гидролизуются до ретинола частично панкреатическими гидролазами и гидролазами, которые локализуются на поверхности щеточной каймы кишечных клеток. Соли желчных кислот и пищевые липиды облегчают процесс абсорбции, поскольку пищевые ретиниловые эфиры становятся частью липидных мицелл, образованных из пищевых жиров и солей желчных кислот. Эти мицеллы напрямую взаимодействуют с микроворсинками мембран кишечных клеток. Липидные мицеллы также увеличивают поглощение β-каротина и других каротиноидов клетками кишечника.Соответствующее окислительное расщепление β-каротина способствует пополнению клеточного пула витамина А (Harrison, 2012).

В клетках кишечника ретинол этерифицируется до ретинилового эфира (в основном пальмитата и немного стеарата и олеата). Эти реакции катализируются ферментами ацилтрансферазы, обнаруженными в микросомальной фракции клеток слизистой оболочки кишечника. Отчасти цель этерификации является защитной, поскольку аномально высокие уровни витамина А могут быть токсичными. Однако основной функцией этерификации, вероятно, является облегчение компартментализации и хранения перед упаковкой для транспортировки из кишечной клетки.Ретиниловые эфиры упакованы в хиломикроны вместе с триглицеридами и другими липидами. Затем хиломикроны переносят эти липиды в печень. В связи с этим около 75% ретинола, полученного либо из витамина А в пище, либо из расщепленных каротиноидов, этерифицируется в слизистой оболочке кишечника. Общая абсорбция витамина А составляет примерно 80–90%, что соответствует высокой степени абсорбции пищевых липидов в целом (Harrison, 2012).

Кроме того, некоторое количество ретинола может превращаться в ретиноевую кислоту в клетках кишечника.Хотя количественно менее важно, более полярные ретиноиды, такие как ретиноевая кислота, доставляются в печень вместе с альбумином в портальной крови. Следовательно, существует по крайней мере два основных пути поглощения ретиноидов.

Распределение, регуляция и транспорт в тканях

На рисунке 3 показаны особенности метаболизма витамина А в печени. Витамин А, транспортируемый в печень, подвергается этерификации или повторной этерификации. Также происходит окисление β-каротина до сетчатки. Далее, судьба витамина А, по-видимому, зависит от метаболических сигналов, которые указывают на печеночную и внепеченочную потребность в витамине А, а также от того, активированы ли системы разложения или окисления метаболитов витамина (O’Byrne and Blaner, 2013) ( см. Vitamin Транспорт, внутри- и внутриклеточный).

Рисунок 3. Метаболизм витамина А в клетке печени. Витамин А попадает в печень в виде β-каротина и ретинола или ретинилового эфира, связанного с хиломикром. Некоторое количество ретиноевой кислоты может также транспортироваться в печень вместе с альбумином (не показано). Ретинол либо эстерифицирован (для хранения и разделения, как указано в маленькой рамке), либо окислен (до ретиноевой кислоты), либо связан с RBP для экспорта. Следовательно, факторы, влияющие на синтез RBP (например, белковая депривация), могут значительно повлиять на экспорт ретинола.Витамин А также может превращаться в глюкурониды или окисляться. Выведение обычно осуществляется через желчный проток. Однако значительное окисление может привести к образованию низкомолекулярных высокополярных продуктов, которые могут выводиться через почки. На фигуре пунктирная линия указывает вход в клетку, сплошная линия указывает путь метаболизма или экскреции, а жирная линия указывает ассоциацию и экспорт в связи с RBP.

Существует два пути окисления ретинола до ретиналя, а затем до ретиноевой кислоты в клетках печени (Napoli, 2012).Один из путей — цитозольная ретинолдегидрогеназа. Другой — микросомальная ретинолдегидрогеназа и оксидазная система. Последний путь может быть вызван излишками диеты, алкоголем и некоторыми лекарствами. Как будет обсуждаться в следующем разделе, такая индукция может влиять на уровни тканей и потребности в питательных веществах витамина А. Однако наиболее важной функцией печени является хранение витамина А для мобилизации и транспортировки в другие ткани (O’Byrne and Бланер, 2013).

Витамин А, как ретинол, связан со специфическим белком-носителем, известным как ретинол-связывающий белок (RBP).Этот белок синтезируется в эндоплазматическом ретикулуме и связывается с одной молекулой витамина А на молекулу RBP. При попадании в кровоток RBP образует комплекс с другим белком, который участвует в связывании тироксина, транстиретином. Оба белка в виде комплекса RBP-транстиретин помогают транспортировать не только витамин А, но и тироксин к клеткам-мишеням. Было предложено два механизма проникновения ретинола в клетки. Во-первых, недавно появились данные о мембранном рецепторе RBP, называемом STRA-6.Во-вторых, есть данные о рецепторнезависимом захвате клетками кишечника и печени (Ross and Harrison, 2014).

Внутри клеток-мишеней витамин А, в виде ретинола или ретиноевой кислоты, взаимодействует с клеточно-связывающими белками, которые управляют перемещением и метаболизмом витамина А и его метаболитов (Napoli, 2012). Ретиноевая кислота действует как гормон, связываясь с факторами транскрипции, называемыми ядерными рецепторами ретиноевой кислоты или RAR (Tanoury et al., 2013). Эти факторы транскрипции являются частью семейства белков факторов транскрипции, которые реагируют на изменения концентрации стероидов, гормонов щитовидной железы, жирных кислот, витамина D и ретиноидов.Поскольку несколько 100 генов регулируются RAR, витамин А важен для регуляции многих типов биохимических процессов.

Роль метаболизма витамина А в развитии резистентности к инсулину печени

Рост числа людей с ожирением и инсулинозависимым сахарным диабетом стал серьезной проблемой общественного здравоохранения. Инсулинорезистентность — это общая черта, тесно связанная с ожирением и диабетом у людей. Инсулин регулирует метаболизм, по крайней мере частично, через , контроль экспрессии печеночных генов, участвующих в метаболизме глюкозы и жирных кислот.Инсулинорезистентность всегда связана с глубокими изменениями экспрессии печеночных генов, отвечающих за метаболизм глюкозы и липидов. Как важный микронутриент, витамин A (VA) необходим для выполнения множества физиологических функций. Активный метаблит VA, ретиноевая кислота (RA), регулирует экспрессию генов посредством активации факторов транскрипции, связанных с RA-чувствительными элементами в промоторах генов, нацеленных на RA. Недавно было предложено, что ретиноиды играют роль в метаболизме глюкозы и липидов, а также в энергетическом гомеостазе.Эта статья суммирует недавние успехи в нашем понимании метаболизма VA в печени и потенциальных факторов транскрипции, опосредующих ответы RA. Эти факторы транскрипции представляют собой рецептор ретиноевой кислоты, рецептор ретиноида X, ядерный фактор гепатоцита 4, фактор транскрипции промотора II куриного овальбумина и рецептор, активируемый пролифератором пероксисом. В этой статье также обобщается влияние статуса VA и лечения RA на метаболизм глюкозы и липидов in vivo, а также влияние лечения ретиноидами на экспрессию регулируемых инсулином генов, участвующих в метаболизме глюкозы и жирных кислот в первичных гепатоцитах.Я обсуждаю роль продукции RA в развитии инсулинорезистентности в гепатоцитах и ​​предлагаю механизм, с помощью которого продукция RA может способствовать развитию инсулинорезистентности в печени. Учитывая большой объем информации и прогресс в отношении физиологических функций VA, эта статья в основном фокусируется на результатах в печени и гепатоцитах и ​​упоминает только относительные результаты в других тканях и клетках.

1. Введение витамина А (VA)

1.1. Открытие VA

Диетическая энергия и питательные вещества необходимы для выживания человека.На протяжении тысячелетий диеты считались питательными веществами, лекарствами и ядами. С развитием современного питания роль каждого диетического компонента в здоровье и болезнях постепенно раскрывалась после понимания его химической структуры и метаболизма. Это внесло огромный вклад в профилактику и лечение заболеваний, связанных с нарушением питания. Однако роль микроэлементов в развитии хронических метаболических заболеваний, таких как ожирение и диабет, четко не определена.

Когда считали нормальный рост экспериментальных животных, ученые начали понимать, что диетические факторы, кроме белков, углеводов, чистых жиров и минералов, также важны [1]. Липидные и водорастворимые витамины начали распознаваться и идентифицироваться после того, как очищенные диеты с определенными компонентами использовались для определения основных факторов, поддерживающих рост лабораторных животных [2]. VA был первым обнаруженным и описанным жирорастворимым фактором [3, 4]. Когда крыс после отъема кормили синтетической диетой с жиром без VA в течение восьми недель, их рост прекращался.Соматический рост возобновился, когда в рацион снова добавили ВА [3, 4]. С тех пор дополнительные характеристики VA постепенно выявили его роль в общем состоянии здоровья субъекта и его использование для лечения заболеваний [5].

С тех пор известно, что VA (ретинол) и молекулы со сходной физиологической активностью являются важными питательными микроэлементами для различных физиологических функций, таких как зрение, эмбриогенез, иммунитет и дифференцировка [6]. Развитие дефицита VA будет охватывать клинические симптомы от куриной слепоты до повышения смертности больных корью [7].С другой стороны, чрезмерное потребление VA из пищевых источников или добавок считается тератогенным [8]. Кроме того, когда пациентов с акне лечат препаратами ретиноевой кислоты (РА), такими как изотретиноин (13- цис RA), у значительной части из них развивается гипертриглицеридемия, нежелательный побочный эффект [9, 10]. Пациенты с острым промиелоцитарным лейкозом (ОПЛ), получавшие РА, прибавляют в массе тела [11]. Более того, чрезмерное потребление β -каротина из добавок также может вызывать пагубные последствия [12].Все эти наблюдения демонстрируют широкий спектр физиологических функций VA.

1.2. Источники и хранение VA

Поскольку люди и млекопитающие не синтезируют VA, его потребности в питании должны удовлетворяться за счет приема с пищей. Пищевые источники VA существуют в двух формах: преформированная VA (ретинол или ретиниловые эфиры) и каротиноиды провитамина А [13]. Преформированная VA в основном находится в форме ретиниловых эфиров (RE) животного происхождения. В просвете тонкого кишечника высвобожденные RE из переваренных продуктов животного происхождения ферментативно гидролизуются в ретинол и свободные жирные кислоты (FFA), вероятно, липазами поджелудочной железы, эстеразами и кишечными фосфолипазами, прежде чем они абсорбируются энтероцитами с другими липидами [14].Внутри энтероцитов часть ретинола повторно этерифицируется в RE с помощью лецитин-ретинолацилтрансферазы (LRAT) или ацил-CoA: ретинол-ацилтрансферазы (ARAT). RE упакованы в хиломикроны с другими диетическими липидами для доставки в остальные части тела через циркуляцию лимфы . Небольшая часть ретинола напрямую транспортируется через портальную циркуляцию [15]. RE в плазме и печени в основном содержат жирные ацильные фрагменты пальмитата и стеаратов, независимо от состава жирных кислот (ЖК) в рационе.Когда триглицерид (TG) отделяется от хиломикронов липопротеинлипазой (LPL), RE все еще связаны с остатками хиломикронов, которые в конечном итоге попадают в гепатоциты. В гепатоцитах RE снова гидролизуются до ретинола и FFA. Ретинол может попадать в кровоток или катаболизироваться в сетчатку, RA и другие метаболиты для использования или утилизации. Кроме того, ретинол снова переэтерифицируется в RE и накапливается в звездчатых клетках внутри печени [6].

Молекулы провитамина А происходят из растительных источников.Они содержатся в цветных фруктах и ​​овощах и называются каротиноидами, такими как β -каротин, α -каротин и β -криптоксантин [16]. Недавно, с развитием трансгенных методов, ферменты для синтеза β -каротина были генетически модифицированы в геном риса [16]. Полученный рис, содержащий значительное количество β -каротина, называют золотым рисом. Теоретически этот рис можно использовать для обеспечения населения провитамином А с низкой доступностью ЖА в рационе.Каротиноиды превращаются в сетчатку, а затем в ретинол в энтероцитах и ​​гепатоцитах. Превращение каротиноидов провитамина А в сетчатку происходит двумя путями. Центральное расщепление опосредуется β , β -каротен-15,15′-диоксигеназой. Эксцентрическое расщепление опосредуется β , β -каротен-9 ‘, 10’-оксигеназой. В результате ретиналь восстанавливается с образованием ретинола [15, 17].

RE, хранящиеся в звездчатых клетках печени, могут снова высвобождаться в гепатоциты в случае недостаточного количества поступающей с пищей VA или провитамина А.В гепатоцитах ретинол связывается с ретинол-связывающими белками (RBP) с образованием голо-RBP, которые попадают в кровоток. В плазме голо-RBP взаимодействуют с транстиретином (TTR), который связывается с тироксином (T4). Этот комплекс транспортирует ретинол и Т4. Периферические ткани экспрессируют рецепторы RBP, такие как STRA6, для захвата ретинола из плазмы [18]. Гепатоциты экспрессируют рецептор-2 RBP4 (RBPR2), который считается ответственным за гомеостаз ретинола в плазме [19].

1.3. VA Метаболизм

Гомеостаз VA регулируется сетью ферментов и белков, участвующих в транспорте, производстве и катаболизме ретиноидов [20]. Физиологические функции VA в основном опосредуются его метаболитами, сетчаткой и RA. Это достигается через серию ферментов, катализирующих превращения [21]. Две стадии окисления происходят во время превращения ретинола в ретиналь (ретинальдегид), а затем из ретиналя в RA [22]. Ретинол обратимо превращается в сетчатку, а сетчатка необратимо превращается в RA [23].Ретинол обратимо окисляется в сетчатку двумя семействами ферментов: алкогольдегидрогеназами (ADH) и ретинолдегидрогеназами (RDH) или короткоцепочечными дегидрогеназами / редуктазами (SDR). Два RDH (RDh3 и RDh20) играют на этой стадии главные роли в разных тканях [24, 25]. Произведенный сетчатка играет важную роль в физиологии. Например, зрение опосредуется 11- цис сетчатки, конъюгированным с родопсином в ответ на активацию фотона. В последнее время сетчатка считается антагонистом активации рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, γ (PPAR γ ).Когда уровень ретинальдегида (сетчатки) был индуцирован у инсулинорезистентных мышей ob / ob после делеции гена Raldh2 , их чувствительность к инсулину улучшилась [26].

Ретиналь необратимо окисляется до RA ретинальдегид (альдегид) дегидрогеназами (RALDH или ALDH) [21, 27, 28]. В настоящее время клонированы четыре RALDH (RALDh2, RALDh3, RALDh4 и RALDh5), которые, как полагают, ответственны за продукцию всех транс- RA или 9- цис RA в различных тканях [29–32].Все они были названы ретиноиддегидрогеназами [21]. Белки RALDh2-4 наблюдались в печени мышей на основании результатов иммуногистохимии, а экспрессия RALDh2 была обнаружена в клетках, насыщенных липидами [30]. Экспрессия мРНК Raldh2 (также известная как Aldh2a1 ) слабо обнаруживалась в печени крыс [29]. RALDh2, по-видимому, является преобладающим ферментом для биосинтеза RA [33], и повышенный уровень RA контролирует его биосинтез путем подавления RALDh2 посредством модуляции рецептора ретиноевой кислоты a (RAR α ) и CCAAT / связывающего энхансера белка β . (C / EBP β ) [34, 35].В клетках передней доли гипофиза крыс альфа-рецептор эстрогена может регулировать экспрессию Raldh2 [36].

Экспрессия RALDh3 и RALDh4, но не RALDh2, может быть обнаружена в развивающихся передних долях гипофиза крыс [37]. Экспрессия мРНК Raldh5 (также известной как Aldh8a1 ) была экспрессирована на высоком уровне в печени мышей [30]. Другие потенциальные пути образования RA включают окисление сетчатки микросомальным цитохромом P450 и прямую продукцию RA путем расщепления β -каротина в процессе, который может не включать ретинол или ретиналь в качестве промежуточных продуктов [38].

В гепатоцитах RA может быть дополнительно модифицирован ферментами, такими как цитохром P450 26A1 (CYP26A1), в более гидрофильные продукты [39–44]. Экспрессия мРНК Cyp26a1 быстро индуцируется лечением RA и часто используется в качестве индикатора продукции RA [45].

Сообщалось о других продуктах, полученных в результате метаболизма ретиноидов. Ретеретиноиды представляют собой класс производных ретинола, в которых полиеновый хвост жестко прикреплен к β -иононовому кольцу двойной связью, а оставшиеся двойные связи сохраняют сопряженную систему и расширяют ее до двойной связи 3, 4 внутри кольца.Другой биоактивный ретиноид — 3,4-дигидроретинол, также известный как витамин А2. Его много в пресноводных рыбах, где он метаболизируется до 11- цис -дегидроретинол, который может служить лигандом для зрительных пигментов. Сообщалось, что окисленные метаболиты ретинола, такие как 4-оксоретиноевая кислота, очень активны в определении развития пальцев и активации рецептора ретиноевой кислоты β (RAR β ). Некоторые белки модифицируются ковалентным ретиноилированием [13].

1.4. Потенциальные факторы транскрипции, которые опосредуют эффекты RA: RAR, рецептор ретиноида X (RXR), PPAR

β / δ , ядерный фактор гепатоцитов 4 α (HNF4 α ) и факторы транскрипции вышестоящего промотора куриного овальбумина. (COUP-TF)

1.4.1. Элемент, чувствительный к ретиноевой кислоте (RARE)

Обычно считалось, что активный метаболит VA, RA, регулирует экспрессию генов посредством активации двух членов ядерных рецепторов [46]: RAR и RXR [27, 28].Гетеродимер RAR / RXR или гомодимер RXR / RXR, связанный с RARE в промоторах, активирует транскрипцию RA-чувствительных генов при связывании лиганда [47, 48].

RA регулирует экспрессию генов через факторы транскрипции, связанные с RARE. Типичный RARE содержит два гексамерных мотива, 5 ‘- (A / G) G (G / T) TCA-3′, расположенных в виде палиндромов, прямых повторов (DR) или инвертированных повторов (IR) [49]. Эти два мотива разделены нуклеотидами. Обычные DR с интервалом в 1, 2 или 5 нуклеотидов называются элементами DR1, DR2 и DR5 соответственно.Эти различные DR могут определять регуляторные особенности генов, нацеленных на RA. При связывании с элементами DR2 и DR5 5′-полусайт занят RXR, а 3’-полусайт — RAR [47]. С другой стороны, расположенная выше полусайта DR1 может быть распознана RAR, установкой, которая может рекрутировать репрессорные комплексы для подавления экспрессии гена. При связывании с элементами DR1 полярность гетеродимера RAR / RXR инвертируется, и комплекс невосприимчив к стимуляции RA, вероятно, из-за неспособности лигандов RAR вызывать диссоциацию корепрессоров [50].RXR также могут связываться как гомодимеры с элементами DR1 и отвечать на 9-цис RA. Напротив, для элементов DR2 / DR5, RAR занимает нижележащие половины этих RARE, и комплекс функционирует как активатор транскрипции. Также было идентифицировано дополнительное расположение двух или трех гексамерных мотивов с переменным расстоянием [51]. RARE можно найти даже в 3 ‘гена [52].

1.4.2. RAR и RXR для опосредования ответов RA

Основные функции VA опосредуются его активным метаболитом, RA.Обычно считается, что все RA транс и 9 цис являются основными изоформами, которые опосредуют регуляцию экспрессии генов [6]. Однако наиболее важным лигандом, вероятно, является all- trans RA, поскольку обнаружение 9-9 cis RA, продуцируемых в физиологических условиях, было сложной задачей [6]. Гомеостазы RA контролируются экспрессией ферментов, ответственных за его производство и удаление [53]. Стоит отметить, что некоторые физиологические функции ретинола, такие как зрение, нельзя заменить лечением РА [54].

RAR и RXR являются членами суперсемейства ядерных рецепторов [6, 47, 55]. Ядерные рецепторы представляют собой факторы транскрипции, которые опосредуют сложный массив внеклеточных сигналов в транскрипционные ответы лиганд-зависимым образом [46]. Другие члены этого семейства включают факторы транскрипции, которые связываются с различными физиологически активными молекулами, такими как эндокринные стероиды, витамин D, гормон щитовидной железы, и большое количество «сиротских» рецепторов, чьи лиганды, гены-мишени и физиологические функции изначально были неизвестны. [46, 56].При связывании с лигандами ядерные рецепторы претерпевают конформационные изменения, которые позволяют им взаимодействовать с транскрипционными кофакторами и, в свою очередь, регулировать экспрессию своих генов-мишеней [46, 57].

RAR и RXR широко экспрессируются в метаболически активных тканях [58]. Существует по три изоформы для RAR (RAR α , — β и — γ ), которые связываются и отвечают на все RA trans и 9-9 цис , а также для RXR (RXR α , — β и — γ ), которые могут связываться и отвечать только на 9-9 цис RA [55].Функциональные исследования показали, что гетеродимеры RXR / RAR действуют как основные функциональные единицы, передающие сигналы RA в процессе развития, что требует образования специфических гетеродимеров, таких как RXR α / RAR α , RXR α / RAR β , и RXR α / RAR γ . Гетеродимеры RAR / RXR и гомодимеры RXR / RXR модулируют экспрессию генов, связываясь с RARE, расположенными в регуляторных областях их генов-мишеней [6, 47, 55].

Помимо RAR, многие ядерные рецепторы образуют гетеродимеры с RXR для связывания с их родственными чувствительными элементами, такими как рецепторы тироидных гормонов (TR), рецепторы витамина D3 (VDR) и PPAR [46].До сих пор RXR считаются партнерами по связыванию для других путей ядерных рецепторов. Состояния активации RXR различаются среди этих гетеродимеров и, по-видимому, зависят от природы их партнеров и связывающих элементов. Например, в случае гетеродимера RAR / RXR любой из них может быть транскрипционно активным. Однако связанный с лигандом RXR не активен, если его партнер RAR не связывается с лигандом [59]. Либо PPAR, либо RXR в гетеродимере PPAR / RXR могут связываться со своими агонистами и активировать транскрипцию.Присутствие обоих лигандов приводит к синергической активации. X-рецептор печени (LXR) / гетеродимер RXR сохраняет 9-цис RA-чувствительность, указывая на то, что RXR активен при связывании лиганда [46]. Напротив, гетеродимеры TR / RXR и VDR / RXR считаются непермиссивными, поскольку они активируются трийодтиронином (T3) лиганда TR и 1,25-дигидрокси-VD3 (кальцитриол) лигандом VDR соответственно, но не RXR. -специфические лиганды. Обычно считается, что в непермиссивном гетеродимере RXR неспособен связываться со своими лигандами, и поэтому его часто называют молчащим партнером.Однако недавние данные показали, что RXR способен связываться с лигандами и приводить к диссоциации корепрессоров от TR, таким образом модулируя активность гетеродимера [60].

1.4.3. HNF4

α для опосредования ответов RA

Первоначально HNF-4 α (NR2A1, ген Nr2a1 ) был идентифицирован как фактор транскрипции, обогащенный ядерным экстрактом печени и ответственный за транскрипцию гена транстиретина [61]. HNF4 α является высококонсервативным членом надсемейства ядерных рецепторов.HNF4 α связывается с ДНК как гомодимер и действует как положительный регулятор транскрипции многих генов печени. Экспрессия гена Nr2a1 управляется двумя разными промоторами: промотором P1, который управляет экспрессией вариантов сплайсинга HNF4 α 1-6 в печени, почках и кишечнике / толстой кишке, и промотором P2, который управляет экспрессией вариантов сплайсинга HNF4 α 7-9 в кишечнике / толстой кишке, желудке и β -клетки поджелудочной железы. Нонсенс-мутация (Q268X) в экзоне 7 гена Nr2a1 , которая вызвала делецию 187 C-концевых аминокислот белка HNF4 α , была идентифицирована у пациентов с диабетом зрелого возраста у молодых людей типа I (MODY1). , аутосомно-доминантная форма инсулиннезависимого сахарного диабета с ранним началом (NIDDM) [62].Этот укороченный белок HNF4 α лишен транскрипционной активности и не может димеризоваться и связываться с ДНК [63]. Другая мутация из-за делеции 2 п.н. в экзоне 3 гена HNF4 α , которая приводит к усечению белка Nr2a1 до 122 вместо 465 аминокислот, вызывает у носителей значительно более низкие уровни ТГ в плазме и аполипопротеина CIII. (apoCIII), чем у нормальных субъектов [64].

Роль HNF4 α широко изучена.Специфический для печени нокаут HNF4 α приводил к снижению уровней ТГ и холестерина в плазме, накоплению содержания липидов в печени и снижению уровней экспрессии в печени аполипопротеинов AII, AIV, CII и CIII [65]. Более того, было показано, что HNF4 α может активировать экспрессию гена печеночной глюкокиназы ( Gck ) после его связывания с промотором Gck [66].

Похоже, что существует взаимодействие сигнальных путей PPAR α и HNF4 α .В промоторе гена гликогенсинтазы 2 мыши ( Gys2 ) есть два предполагаемых элемента ответа PPAR (PPRE): один в вышестоящем промоторе и один в интроне 1 [67]. PPRE DR1 в вышестоящей промоторной области является ответным элементом для HNF4 α . Уровень экспрессии мРНК Gys2 в печени мышей Nr2a1 — / — значительно ниже, чем у контрольных мышей дикого типа. Кроме того, уровень мРНК Gys2 в печени мышей Ppara — / — также ниже, чем у контрольных мышей дикого типа.PPAR α лиганд Wy14643 больше не индуцирует экспрессию мРНК Gys2 в первичных гепатоцитах мышей Ppara — / -. В клетках Hep2G активация PPAR α значительно снижает HNF4 α -зависимую трансактивацию промотора Gys2 , демонстрируя взаимодействие их сигнальных путей [67].

HNF4 α , хотя первоначально предполагалось, что это орфанный рецептор, активность может модулироваться тиоэфирами жирного ацил-кофермента A (CoA) [68], а также фосфорилированием, опосредованным протеинкиназой A [69].У дрозофилы HNF4 (dHNF4) регулирует мобилизацию липидов и β -окисление [70]. Мутантные личинки с делецией dHnf4 были неспособны эффективно мобилизовать накопленный жир для получения энергии во время голодания, что согласуется со сниженной экспрессией генов, контролирующих катаболизм липидов и β -окисление. Похоже, что FAs, высвобождаемые из TGs, могут активировать dHNF4 у голодных дрозофил, что, в свою очередь, управляет окислением FA для производства энергии [70]. Это говорит о том, что HNF4 α может реагировать на пищевые сигналы и играть важную роль в контроле метаболического статуса.

Было показано, что HNF4 α отвечает за функции β -клеток поджелудочной железы. У мышей с нокаутом поджелудочной железы β -клеток Nr2a1 — / — нарушена стимулируемая глюкозой секреция инсулина [71]. HNF4 α активирует экспрессию гена инсулина посредством косвенных и прямых механизмов [72]. HNF4 α также регулирует экспрессию других генов β -клеток поджелудочной железы, участвующих в метаболизме глюкозы и индуцированной питательными веществами секреции инсулина, включая переносчик глюкозы-2 и пируваткиназу печеночного типа [73].

Связь между сигнальным путем RA и активацией HNF4 α была показана в регуляции экспрессии печеночных генов. Множественные сайты в промоторе человеческого апоСIII ( APOC3 ) ответственны за положительную и отрицательную регуляцию его транскрипции в клетках HepG2, а проксимальная последовательность 13-нуклеотидного элемента для положительной регуляции транскрипции APOC3 идентична между геномные последовательности человека и крысы [74].Было показано, что разные белки или формы одного и того же белка в ядерном экстракте из клеток HepG2 и Hela связываются с одним и тем же элементом 13-нуклеотидной последовательности в промоторе гена APOC3 [75]. На активность этого элемента не влияет его ориентация в репортерной конструкции [75]. Проксимальный гормоночувствительный элемент B (-87 / -72) прочно связывается с гетеродимерами HNF4, ARP1 / COUP-TFII, EAR2 / COUP-TFIII, EAR3 / COUP-TFI и RXR α / RAR α и менее эффективно к гомодимерам RAR α и гетеродимерам RXR α с TR β или PPAR α [76].В клетках Hep3B лечение RA вызывало снижение уровней мРНК Nr2a1 [77] и HNF4 α после лечения RA в течение 3 дней [78].

Было обнаружено, что RA-опосредованное подавление гена α -фетопротеина зависит от ингибирования HNF1 и HNF4 α в клетках Hep3B [77]. Поскольку на промоторе гена Nr2a1 нет RARE, механизм RA-опосредованного ингибирования HNF4 α еще предстоит исследовать.С другой стороны, HNF4 α регулирует метаболизм ретиноидов, активируя транскрипцию гена CRBPII [79]. Более того, было высказано предположение, что HNF4 α и RXR α конкурируют за занятие одного и того же сайта в промоторе гена эритропоэтина ( Epo ), последовательно регулируя его экспрессию во время эмбриогенеза [80]. В развитии эмбриона мыши печеночная экспрессия эритропоэтина последовательно регулируется RAR и HNF4 α в дни E10.25 и E12.25 соответственно [80]. Этот DR2 RARE находится в 3′-энхансере ответа на гипоксию гена Epo и отвечает за опосредованную RA индукцию гена Epo в эмбриональных карциномах P19 и F9, но не в клетках Hep3B [81].

1.4.4. COUP-TFII для опосредования ответов RA

Факторы транскрипции перед промотором куриного овальбумина (COUP-TF) являются членами семейства эволюционно консервативных орфанных ядерных рецепторов без известного физиологического лиганда. В настоящее время это семейство состоит из трех членов: COUP-TFI / NR2F1 / ErbA-related protein-3 (EAR3), COUP-TFII / NR2F2 / apolipoprotein-AI регуляторный белок-1 (ARP1) и COUP-TFIII / NR2F6 (EAR2). [82].COUP-TF являются консервативными для всех видов, при этом лиганд-связывающие домены COUP-TFI или -II идентичны у позвоночных.

Клонирование и анализ кДНК COUP-TFII (ген, NR2F2 ) из клеток Hela показали, что она является членом суперсемейства ядерных рецепторов [83]. COUP-TFII, кажется, требуется раньше в процессах разработки, чем COUP-TFI. Считается, что COUP-TFII подавляет экспрессию генов [84]. Было показано, что он действует в различных биологических процессах, таких как развитие, клеточная дифференциация, рост и метаболический гомеостаз [85].Делеция Nr2f2 у мышей летальна [82]. Было показано, что мыши с гомозиготной делецией Nr2f2 умирают примерно на E10, вероятно, из-за тяжелого кровотечения и отека, и только одна треть гетерозиготных мышей выживает до отъема [86]. Nr2f2 гетерозиготных детенышей имеют задержку роста по сравнению с контрольными животными дикого типа [87]. Взрослые мыши с гетерозиготным нокаутом Nr2f2 имеют более низкую массу тела и базальный уровень инсулина в плазме, но более высокую чувствительность к инсулину, чем у их контрольной группы дикого типа [85].Они также демонстрируют устойчивость к ожирению, вызванному диетой с высоким содержанием жиров (HFD-), и улучшенную толерантность к глюкозе [85].

Экспрессия COUP-TFII может быть обнаружена в различных метаболически активных тканях и органах [88]. Поскольку гетерозиготные мыши с делецией Nr2f2 обладают улучшенным гомеостазом глюкозы и повышенным расходом энергии, это указывает на то, что COUP-TFII также играет роль в развитии белой жировой ткани и энергетическом метаболизме [85]. COUP-TFII может подавлять адипогенез через , подавляя экспрессию генов дифференцировки адипоцитов, таких как экспрессия белка-1c, связывающего регуляторный элемент стерола (SREBP1c), PPAR γ и CCAAT / белка, связывающего энхансер α (C / EBP α ) [89].COUP-TFII регулирует экспрессию гена инсулина и нескольких других генов, участвующих в метаболизме глюкозы и липидов в β -клетках поджелудочной железы. Гетерозиготные мыши с делецией Nr2f2 в клетках поджелудочной железы β имеют нарушенную чувствительность к глюкозе и аномальную секрецию инсулина [90].

COUP-TFII регулирует экспрессию гена через взаимодействия белок-белок и белок-ДНК [76]. Например, COUP-TFII связывается с элементами гормонального ответа (HRE), распознаваемыми другими ядерными рецепторами, и, в свою очередь, модулирует экспрессию этих генов.Было показано, что COUP-TFII может связываться с множеством HRE, которые содержат прямые или инвертированные несовершенные повторы AGGTCA с различными пространствами. COUP-TFII может также взаимодействовать с общими партнерами или общими факторами транскрипции, чтобы модулировать экспрессию генов [84, 91]. Например, количество RXR, доступного для образования высокоаффинных ДНК-связывающих комплексов подсемейства тироидный гормон / RAR, может быть ограничено. COUP-TFII может также активно подавлять базальную и активированную транскрипцию, вероятно, посредством прямого взаимодействия с TFIIB или другими общими факторами транскрипции [84].Следовательно, COUP-TFII может противодействовать функциям других гормонов и, в свою очередь, изменять клеточные ответы на множественные гормональные сигнальные пути, и он может оказывать сильное влияние на метаболический гомеостаз.

Белок COUP-TF взаимодействует с RXR α с образованием гетеродимера [92]. Используя зонд кДНК RXR α , было идентифицировано, что COUP-TF связываются с RARE. Исходный сайт связывания COUP-TF в гене овальбумина также является РЕДКОМ, который репрессируется COUP-TF [93]. С другой стороны, RXR α и COUP-TFII могут связываться с одним и тем же элементом DR1 индивидуально или в гетеродимерной форме в анализе сдвига подвижности при электрофорезе (EMSA).Котрансфекция COUP-TFII и RXR α подавляет RXR-опосредованную активацию промотора CRBPII, который содержит один RARE [92]. COUP-TF участвуют в модуляции RAR- и RXR-опосредованных ответов на ретиноиды во время эмбриогенеза [84]. Недавно COUP-TFII был идентифицирован как рецептор RA с низким сродством. Связывание лиганда COUP-TFII находится в авторепрессированной конформации. В высоких концентрациях RA способен стимулировать COUP-TFII для рекрутирования коактиваторов и активации репортерной конструкции COUP-TF [94].Эти наблюдения подтверждают связь между сигнальными путями RA и COUP-TFII.

1.4.5. PPAR

β / δ для опосредования ответов RA

PPAR являются членами суперсемейства ядерных рецепторов. Они принимают участие в регуляции множества физиологических функций, таких как дифференцировка клеток, метаболизм и иммунные функции [95]. На данный момент идентифицированы и описаны три изоформы PPAR: PPAR α , PPAR β / δ и PPAR γ .Экспрессия PPAR β / δ является повсеместной, что может быть обнаружено во многих типах клеток и тканях [96, 97]. У крыс мРНК и белки PPAR β / δ экспрессируются повсеместно и часто коэкспрессируются с другими PPAR [98]. Подобные профили экспрессии наблюдаются у мышей [99–101]. У мышей белок PPAR β / δ может быть обнаружен в различных тканях с высокими уровнями экспрессии в тонком кишечнике, коже и печени [102]. Уровни экспрессии мРНК и белка PPAR β / δ в печени крыс, голодавших в течение 12 часов, снижаются и повышаются после возобновления кормления в течение 4 часов.5 часов [103]. Экспрессия низких уровней мРНК PPAR β / δ человека может быть обнаружена в жировой ткани, скелетных мышцах, печени, почках и кишечнике [104].

Было показано, что RA является лигандом с высоким сродством (наномолярный диапазон) для активации PPAR β / δ в клетках COS-7 [105]. RA-опосредованная активация PPAR β / δ играет роль в пролиферации клеток [106]. В некоторых типах клеток RA доставляется, соответственно, к RAR и PPAR β / δ цитозольным белком, связывающим ретиноевую кислоту II (CRABP-II) и белком, связывающим жирные кислоты 5 [107].Активация этих двух рецепторов RA оказывает противоположное влияние на рост клеток. RA может активировать PPAR β / δ в преадипоцитах и ​​зрелых адипоцитах [108, 109]. Лечение РА предотвращает развитие ожирения при ожирении, индуцированном диетой (DIO) за счет увеличения липолиза [108] и ингибирования дифференцировки адипоцитов [109].

Однако, когда человеческий PPAR β / δ стабильно сверхэкспрессировался в клетках кератиноцитов человека, после лечения RA не наблюдалось никаких изменений в экспрессии целевого гена PPAR β / δ [110].Многие исследования показали, что эндоканнабиноиды регулируют активность PPARs через прямые и косвенные механизмы [111]. Экспрессия эндоканнабиноидного рецептора типа 1 (CB1) снижается при сверхэкспрессии PPAR β / δ , что указывает на другие пути, в которых участвует PPAR β / δ [112].

Таким образом, ретинол в гепатоцитах может храниться в виде RE или окисляться в сетчатке, как показано на рисунке 1. RA динамически продуцируется и отправляется в ядро, где он взаимодействует с факторами транскрипции, связанными с RARE, в энхансерных областях RA-чувствительных гены.Пока что факторы транскрипции, которые могут быть связаны с конкретным RARE, включают RAR, RXR, COUP-TFII, HNF4 α и PPAR β / δ . Они образуют гетеродимеры или гомодимеры и связываются с RARE, чтобы регулировать скорость транскрипции этого гена. Ядерные рецепторы, которые занимают РЕДКИЕ в любой данный момент, могут определяться статусом VA животного и состоянием развития, дифференцировки и метаболизма гепатоцитов. Эти факторы транскрипции интегрируют сигналы от RA и других метаболических путей для положительного и отрицательного контроля экспрессии генов.Другие метаболические сигналы в сочетании с RA могут влиять на занятость ядерных рецепторов, связанных с RARE, и их активацию и могут, в свою очередь, изменять результаты опосредованных RA ответов транскрипции.

2. Роль VA в метаболизме глюкозы

В качестве удобного источника энергии глюкоза может использоваться всеми клетками, которые отвечают за различные физиологические функции. Глюкоза метаболизируется по-разному в зависимости от гормонального фона и состояния питания [113].Гепатоциты утилизируют и производят глюкозу в зависимости от физиологических потребностей и статуса питания субъекта. Эти процессы регулируются пищевыми и гормональными раздражителями. Подразумевается, что статус VA играет определенную роль.

2.1. Влияние статуса VA на содержание гликогена в печени

Была предложена роль VA в метаболизме глюкозы. В 1937 г. в образцах печени пациентов, умерших от диабета, было обнаружено повышение содержания ЖА [114]. Когда крысы получали диету с дефицитом VA (VAD), чтобы вызвать дефицит VA, содержание гликогена в их печени было истощено [115].Поскольку дефицит VA также вызывал снижение потребления пищи у крыс VAD, была включена контрольная группа с парным кормлением. Крысы, получавшие парное питание с таким же потреблением энергии, что и крысы VAD, имели более высокое содержание гликогена в печени [115]. Это истощение содержания гликогена в печени было связано с уменьшением гликогенеза от триозов, а не непосредственно от глюкозы [115]. Феномен истощения содержания гликогена в печени крыс VAD также недавно наблюдался в моей лаборатории [116].С другой стороны, когда крыс кормили диетой с избыточным количеством VA в течение двух дней, наблюдалось повышение содержания гликогена в печени после голодания [117]. Кажется, что содержание ЖА в печени напрямую коррелирует с содержанием гликогена в печени.

2.2. Влияние статуса VA и ретиноидов животных на печень

Gck Expression

Чтобы инициировать утилизацию глюкозы в печени, глюкоза фосфорилируется в глюкозо-6-фосфат гексокиназами в первой реакции гликолиза.К настоящему времени идентифицировано четыре изофермента гексокиназы: гексокиназа I (A), II (B), III (C) и IV (D). У них разное тканевое распределение, внутриклеточное расположение и кинетические характеристики. Гексокиназа IV (D) млекопитающих также известна как глюкокиназа (GK) (ATP: D -гексозо-6-фосфотрансфераза, EC 2.7.1.1) [118–121]. Мутации GK были связаны с MODY [122]. GK имеет две уникальные особенности, которые отличают его от других членов семейства гексокиназ. Он имеет низкое сродство к глюкозе (более высокое Km) и нечувствителен к аллостерическому ингибированию, опосредованному физиологическими концентрациями глюкозо-6-фосфата, тогда как другие гексокиназы чувствительны к нему [118, 121, 123, 124].Помимо глюкозы, к другим субстратам ГК относятся фруктоза, манноза и 2-дезоксиглюкоза [118].

Как правило, активность GK в основном наблюдается в печени и островках поджелудочной железы. Клетки β и изоформы GK печени обладают сходными кинетическими свойствами [125, 126]. В краткосрочной перспективе активность GK может регулироваться посредством аллостерических взаимодействий и ковалентных модификаций, таких как связывание с регуляторным белком GK [127], фосфорилирование протеинкиназой A [128] и взаимодействие с цитозольной GK-ассоциированной фосфатазой [129]. ].

Долговременная регуляция активности GK осуществляется посредством транскрипции его гена Gck , который дифференцированно регулируется вышестоящим промотором в β -клетках поджелудочной железы и нижележащим промотором в гепатоцитах [130, 131]. Используя штамм трансгенных мышей, содержащих кДНК гена гормона роста человека, управляемую вышестоящим фрагментом промотора Gck , экспрессия Gck была обнаружена в некоторых нейроэндокринных клетках поджелудочной железы, гипофиза, мозга, кишечника, щитовидной железы и легких [ 132].Активация вышестоящего или нижнего промотора приводит к генерации мРНК Gck с уникальной 5′-последовательностью, полученной из экзона 1 β или 1L, соответственно. Поскольку код инициации трансляции расположен в первом экзоне, белки GK, кодируемые разными транскриптами, различаются по первым 15 аминокислотам на аминоконце [130, 131]. Механизмы селективной активации вышестоящих и нижележащих промоторов в разных клетках не выявлены.Временной и особый контроль выбора промотора должен определяться сигналами от процессов дифференцировки и развития.

Промоторы, расположенные выше и ниже по течению, активируются в зависимости от гормонального фона и состояния питания субъекта. Например, печеночная, но не панкреатическая β -клетка, Gck экспрессия снижается при голодании и увеличивается при возобновлении кормления [130]. В печени крыс инсулин и глюкагон, соответственно, индуцируют и ингибируют экспрессию мРНК Gck [133–135].Давний вопрос в этой области — это инсулино-чувствительный элемент (IRE), ответственный за индуцированную инсулином экспрессию Gck в печени. Использование конструкций репортерного гена для изучения индуцированной инсулином активации промотора Gck не было успешным. Например, конструкция репортерного гена, содержащая фрагмент промотора Gck печени размером 5,5 т.п.н., не показала какой-либо реакции на лечение инсулином в первичных гепатоцитах крысы [136]. Это говорит о том, что IRE печеночного Gck может находиться в области, не включенной в этот 5.Фрагмент промотора 5 т.п.н. Альтернативно, невосприимчивость к инсулину конструкций репортерного гена в экспериментальных условиях может быть связана с короткоживущим сигналом от инсулина для транскрипции Gck , как мы показали ранее [137]. Интересно, что специфическая для гепатоцитов энхансерная область, которая контролирует активацию печеночно-специфического промотора, расположена в области от -1003 до -707 относительно сайта инициации транскрипции в первичных гепатоцитах крысы. Напротив, эта область действует как сайленсер в клетках гепатомы FTO-2B и не влияет на клетки инсулиномы [138].Необходимы дальнейшие исследования для идентификации инсулино-чувствительного элемента в печеночном промоторе Gck .

Изучено прямое влияние RA на экспрессию мРНК Gck в первичных гепатоцитах крысы. Ранее другие показали, что all- trans RA индуцирует экспрессию Gck в первичных гепатоцитах крысы. Однако наблюдался неаддитивный эффект РА на индуцированную инсулином экспрессию Gck [139, 140]. Недавно мы показали, что ретиноиды взаимодействуют с инсулином, вызывая экспрессию Gck в первичных гепатоцитах крыс [137].Мы наблюдали, что все-, транс, ретинол, сетчатка и RA способны синергировать с инсулином, чтобы индуцировать экспрессию Gck , вероятно, через активацию RAR / RXR в первичных гепатоцитах крысы. Кроме того, статус VA также контролирует экспрессию печеночной экспрессии Gck [137]. Уровни мРНК Gck [116] и ее активность [137] в печени крыс с ВАД ниже, чем у ВА-достаточного контроля (ВАШ). Кроме того, однократное лечение RA увеличивает экспрессию Gck в печени крыс [137].

2.3. Влияние статуса VA и ретиноидов животных на экспрессию гена

Pck1

Гомеостаз глюкозы в плазме достигается за счет ее поступления с пищей и продукции из эндогенных неуглеводных источников. Во время голодания глюкоза вырабатывается посредством глюконеогенеза . Цитозольная форма фосфоенолпируваткарбоксикиназы (PEPCK-C, EC4.1.1.32), которая катализирует превращение оксалоацетата в фосфоенолпируват в присутствии GTP [141], считается первым ферментом, ограничивающим скорость глюконеогенеза.Экспрессия гена PEPCK-C ( Pck1 ) и его активность обнаружены в печени, почках, жировой ткани и некоторых других тканях [141–143]. Помимо глюконеогенеза, активность PEPCK-C считается ответственной за глицеронеогенез и катаплероз [144]. Поскольку аллостерический регулятор PEPCK-C не идентифицирован, его активность в первую очередь контролируется уровнем мРНК Pck1 [141–143].

Транскрипция печеночного Pck1 регулируется гормональными и пищевыми стимулами.В печени, голодание, диабет, диета без углеводов и диета с высоким содержанием жиров увеличивают экспрессию гена Pck1 , тогда как возобновление питания, лечение инсулином и диета с высоким содержанием углеводов снижают экспрессию гена Pck1 . Глюкагон, глюкокортикоиды, гормон щитовидной железы и РА индуцируют экспрессию Pck1 в печени, в то время как инсулин и глюкоза подавляют ее [145].

Регуляция транскрипции Pck1 широко изучена [142, 143]. Сайты связывания с белком в проксимальной области промотора крысиного Pck1 были определены с помощью анализа отпечатков пальцев ДНКазы I [146, 147].Идентифицировано множество регуляторных элементов, включая дистальный проксимальный cyclic AMP-чувствительный элемент (CRE) [148]. Белки в экстрактах ядер печени крысы могут взаимодействовать с двумя CRE и шестью дополнительными сайтами связывания (P1-6) [142]. Факторы транскрипции, которые связываются с этими сайтами, включают HNF4 α [149], рецептор глюкокортикоидов [148, 150–153], RAR [154–157], TR [154, 158], LXR [159], COUP-TF [ 149], семейство факторов транскрипции Forkhead [160], белок C / EBP и cAMP, связывающий регуляторные элементы (CREB) [161] и SREBP-1c [162, 163].Кроме того, коактиваторы транскрипции, такие как CREB-связывающий белок (CBP) [164], коактиватор стероидного рецептора 1 (SRC1) [165] и коактиватор гамма-рецептора, активируемый пролифератором пероксисом,-1-альфа (PGC-1 α ) [ 166], также участвуют в регуляции экспрессии гена Pck1 в печени.

Используя анализы репортерных генов и клетки гепатомы, два RARE были идентифицированы в печеночном промоторе Pck1 [154, 155, 167]. Когда используются трансгенные линии мышей PEPCK / бычий гормон роста (bGH), дефицит VA вызывает снижение транскрипции трансгена [167].RARE1 считается важным для обеспечения регулируемой RA экспрессии Pck1 в печени мышей [157]. У мышей статус VA влияет на ассоциацию РНК-полимеразы II и гистонового кода промотора Pck1 [168, 169]. Позже было показано, что эти RARE связываются с HNF4 α , RXR α , RAR α , PPAR α и COUP-TFII [170].

В попытке изучить липофильные молекулы, которые влияют на экспрессию регулируемых инсулином генов в первичных гепатоцитах крысы, мы получили липофильный экстракт (LE) из печени крысы.Мое первоначальное исследование показало, что этот LE индуцирует экспрессию Pck1 и ослабляет инсулино-опосредованное подавление транскрипции Pck1 в первичных гепатоцитах крыс [171]. Интересно, что один и тот же LE действует синергетически с инсулином, чтобы индуцировать экспрессию Gck в тех же клетках [137]. Активными молекулами ЛЭ являются ретинол и ретиналь [137]. Мы показали, что ретинол, сетчатка и RA могут влиять на инсулин-супрессивную экспрессию Pck1 [172]. В первичных гепатоцитах крыс проксимальный из двух RARE в промоторе Pck1 крысы [154–156] отвечает за опосредование ретиноидных эффектов [172].Экспрессия мРНК Pck1 в печени у крыс, по-видимому, реагирует на дефицит VA иначе, чем у мышей. Мы показали, что уровень мРНК Pck1 в печени у худых крыс Zucker (ZL) не снижается в состоянии VA-дефицита [116]. Дефицит VA снижает только печеночную мРНК Pck1 у крыс Zucker fatty (ZF) [116].

Важно отметить, что соответствующие активности GK и PEPCK-C индуцируются в разных физиологических условиях. Например, инсулин индуцирует Gck и подавляет экспрессию Pck1 , как показано на рисунке 2.В первичных гепатоцитах крыс активации RAR или RXR с помощью RA достаточно для индукции экспрессии как Pck1 [172], так и Gck [137]. Однако активация RAR усиливает (для опосредованной инсулином индукции экспрессии Gck ) и ослабляет (для опосредованного инсулином подавления экспрессии Pck1 ) действия инсулина одновременно в одних и тех же гепатоцитах. Для Gck , RA-опосредованная активация RAR и RXR может быть усилена инсулином [137], что приводит к синергическому эффекту.Для Pck1 только RA-активированные RXR, но не RAR, ингибируются инсулином, что приводит к ослаблению [172]. Это вызывает продукцию мРНК Pck1 и в присутствии RA, чем в ее отсутствие, даже в состоянии подавления инсулина. Это указывает на то, что механизмы RA-опосредованной активации RAR и RXR, вероятно, зависят от контекста промотора или изоформ, связанных с промоторами их нижележащих генов в присутствии инсулина. Следовательно, роль ретиноидов в метаболизме глюкозы в печени заслуживает дальнейшего изучения, особенно роль взаимодействий между ретиноидами и сигнальными путями инсулина в регуляции транскрипции генов.

2.4. Роль RBP4 в резистентности к инсулину

VA плазмы связывается с RBP4, который в основном продуцируется в печени [13]. МРНК Rbp4 также в определенной степени экспрессируется в жировой ткани и почках [13]. В плазме комплекс ретинол-RBP4 связан с транстиретином (TTR), процессом увеличения размера комплекса holo-RBP4-TTR для уменьшения потерь во время почечной фильтрации [173].

Недавно было высказано предположение, что плазменный RBP4 играет роль в метаболическом гомеостазе.Сообщалось, что инсулинорезистентные люди и животные имеют более высокие уровни RBP4 в плазме, чем нормальные, из-за его повышенной продукции из жировой ткани [174]. Было показано, что у мышей введение RBP4 снижает чувствительность к инсулину и увеличивает уровни экспрессии печеночных глюконеогенных генов, таких как Pck1 и каталитической субъединицы глюкозо-6-фосфатазы ( G6pc ) [175]. Кроме того, снижение уровней ретинола и RBP в плазме было зарегистрировано у пациентов с диабетом 1 типа [176] и у крыс с диабетом, индуцированным стрептозотоцином (STZ-) [177]. Rbp4 мыши с нокаутом обладают повышенной чувствительностью к инсулину [175]. Лечебный фенретинид, синтетическое производное ретиноида, которое нарушает ассоциацию RBP4 и TTR, улучшает чувствительность к инсулину у мышей с ожирением, вызванным HFD [175].

Когда соединение, специально разработанное для нарушения взаимодействия RBP4 и TTR, было использовано для лечения мышей, оно успешно нарушило образование комплекса RBP4-TTR и вызвало снижение уровня RBP4 в плазме [178]. Однако снижение уровня RBP4 в плазме не привело к улучшению чувствительности к инсулину [178].Кроме того, улучшение чувствительности к инсулину у мышей с нокаутом Rbp4 и не наблюдалось в этом исследовании [178]. Следовательно, повышение чувствительности к инсулину у мышей, получавших фенретинид, вероятно, связано с механизмом, отличным от разрушения комплекса RBP-TTR и снижения уровней RBP4 в плазме.

3. Роль VA в метаболизме FA и TG

FA необходимы для многих аспектов клеточных функций, от передачи сигналов до производства энергии. Непрерывное выживание данной клетки зависит от постоянных поставок энергии из окружающей среды или источников хранения.Хранение ЖК в форме ТГ обеспечивает постоянный запас энергии в клетке или организме в течение длительного периода времени, когда энергия окружающей среды ограничена. У животных гомеостаз ЖК и ТГ динамически регулируется печенью и жировой тканью в ответ на пищевые и гормональные стимулы [179, 180]. Во время голодания или голодания ЖК высвобождаются из жировых отложений после липолиза и окисляются в печени и мышцах для производства энергии [181]. После повторного кормления пищевые и вновь синтезированные ЖК превращаются в ТГ для хранения в жировых тканях [182].С другой стороны, изменение регулирования этой системы может вызвать проблемы. Например, чрезмерный синтез и хранение ЖК в форме ТГ может вызвать развитие ожирения и других метаболических заболеваний.

3.1. Влияние статуса VA на жировой состав и липидный профиль плазмы

VA была впервые признана диетическим липофильным фактором, который имел важное значение для поддержания нормального роста лабораторных животных [3, 4]. Впоследствии было замечено, что наряду со снижением массы тела у крыс VAD, которые получали диету VAD при отъеме (21 день) в течение более 9 недель, наблюдалось снижение содержания жира в туше, но не содержания холестерина [183]. .С другой стороны, этого снижения жировых отложений не наблюдалось у крыс из группы парного кормления, которым давали такое же количество диеты VAS по весу и калорийности, что и у крыс VAD [183]. Эти результаты показывают, что одно только сокращение потребления пищи не может быть использовано для объяснения истощения жировых отложений у крыс VAD.

Статус VA также, по-видимому, влияет на экспрессию мРНК апо AI в печени. Было показано, что экспрессия печеночного апо AI чувствительна к статусу VA [184].Когда у крыс линии Lewis развивается дефицит VA, уровень экспрессии мРНК апо AI повышается в печени, но не в кишечнике. Эта индукция снижается при однократном приеме лечения РА [184]. С другой стороны, в кишечнике и печени крыс Wistar с дефицитом VA и все- транс RA, и 9-9 цис RA могут индуцировать уровни мРНК апо AI [185]. Такое же лечение может индуцировать уровень мРНК апо CIII только в кишечнике, но не в печени [185]. У людей уровни VA в плазме положительно коррелируют с повышением уровня белков кластера генов AI-CIII-AIV у пациентов с семейной комбинированной гиперлипидемией [186].

Когда самцы крыс Wistar получали диету VAD в течение 3 месяцев после отлучения (возраст 21 день), у них были более низкие уровни ТГ и холестерина в плазме, чем у контрольных крыс, получавших диету VAS [187]. Когда синтез ЖК и фосфолипидов в печени анализировали в срезах печени, включение [ ¹⁴ C] холина в фосфатидилхолин и [ ¹⁴ C] ацетата в ЖК также было снижено у крыс VAD по сравнению с их контрольной группой VAS [ 187]. Крысы VAD имели более низкие активности и уровни мРНК ацетил-КоА-карбоксилазы, но более высокие активность и уровень мРНК карнитинпальмитоилтрансферазы-I, чем у крыс VAS [187].Эти результаты демонстрируют, что происходит снижение синтеза печеночных жирных кислот наряду с индукцией окисления печеночных жирных кислот в печени крыс с VAD.

Моя лаборатория провела эксперименты и показала, что статус VA влияет на развитие ожирения у крыс ZF и контролирует уровни TG в плазме у крыс ZL и ZF [116]. У крыс ZF, модели развития ожирения на крысах [188], ожирение развивается из-за миссенс-мутации во внеклеточном домене всех изоформ рецепторов лептина [189–191]. Они использовались для изучения ожирения, инсулинорезистентности и других аспектов метаболических заболеваний [192, 193].Мы проанализировали рост, параметры плазмы и уровни экспрессии генов печени самцов крыс ZL и ZF, получавших диету VAD или VAS при отъеме (возраст 21 день) в течение 8 недель. Масса тела крыс ZL и ZF, получавших диету VAD, ниже, чем у их соответствующих контрольных групп, получавших диету VAS в конце периода кормления. Крысы VAD ZL или ZF начинают потреблять меньше пищи, чем крысы VAS после пяти недель диеты. Крысы VAD ZL или ZF имеют более низкие уровни глюкозы в плазме, TG, инсулина и лептина, чем у соответствующих крыс VAS.Содержание гликогена в печени, масса нетто эпидидимального жира и печени и отношение жира к массе тела (только ZL) у крыс с VAD также ниже, чем у крыс с VAS [116]. Это демонстрирует, что статус VA влияет на уровни TG в плазме как у крыс ZF, так и у ZL, а также на развитие ожирения у крыс ZF. Это явление может быть вызвано сочетанием дефицита VA и гипоинсулинемии, поскольку секреция инсулина нарушена у крыс VAD [194].

3.2. Развитие гипертриглицеридемии у пациентов, получающих лечение ретиноевой кислотой

3.2.1. Использование препаратов на основе РА в клинике

Используются

препаратов на основе РА, третиноин (все транс RA), изотретиноин (13 цис RA) и алитретиноин (9 цис RA). в клинике для лечения таких заболеваний, как острый промиелоцитарный лейкоз и кожные заболевания [11]. Фактически, изотретиноин широко используется для лечения тяжелых форм акне. Ранние клинические наблюдения показывают, что медицинское использование изотретиноина у людей приводит к повышению их уровней ТГ в плазме [195–197].У значительной части пациентов с акне, получавших лечение изотретиноином, развилась гипертриглицеридемия [9, 10]. Кроме того, системное введение изотретиноина пациентам с акне приводило к повышению уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) в плазме, что указывает на повреждение печени [198]. Гипертриглицеридемия также связана со снижением чувствительности к инсулину и повышением уровня ТГ во фракции липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) [195]. Лечение всех -транс RA приводило к увеличению массы тела и гипертриглицеридемии у пациентов с острым промиелоцитарным лейкозом [199, 200].Более того, лечение РА также повышает уровень ТГ в плазме у крыс [201–203].

3.2.2. Механизм RA-опосредованной гипертриглицеридемии у пациентов

Apo CIII продуцируется в печени и считается ингибитором активности LPL [204]. Мыши с нокаутом гена Apoc3 имеют гипотриглицеридемию и повышенный клиренс VLDL-TG in vivo [205]. С другой стороны, у трансгенных мышей со сверхэкспрессией апо CIII развивается гипертриглицеридемия [206]. Гипертриглицеридемию, индуцированную RA, приписывают индуцированной RA экспрессии апо CIII.

У здоровых людей лечение изотретиноином вызывает повышение уровня белка апо CIII в плазме [207]. Это вызвано индукцией мРНК Apoc3 через активацию RXR на RARE в его промоторе [207]. Уровни ТГ в плазме у крыс, получавших RXR-специфический агонист (LG100268), индуцируются быстро и постоянно [208]. Это приводит к снижению активности LPL в сердце и скелетных мышцах этих животных [208]. RARE идентифицирован в области C3P, которая контролирует специфическую для печени экспрессию гена Apoc3 [75].Интересно, что один и тот же сайт также считается ответственным за опосредование эффектов HNF4 α и COUP-TFII на экспрессию гена Apoc3 [209]. Экспрессия Apoc3 , по-видимому, по-разному регулируется C3P-связывающими белками [75].

Следует отметить, что инсулин подавляет экспрессию мРНК Apoc3 у мышей с STZ-индуцированным диабетом [210]. Кроме того, активация RXR обработкой LG100268 вызывает чувствительность к инсулину и снижает уровни ТГ у мышей с ожирением и диабетом [211].Понимание регуляторного механизма, который объединяет гормональные и пищевые сигналы в регуляторных сайтах, таких как C3P в промоторе Apoc3 , прольет некоторый свет на регуляцию гомеостаза липидов печени. Это также станет новой мишенью для лечения гипертриглиеридемии, вызванной RA.

3.2.3. Влияние лечения RA на развитие ожирения у мышей

Интересно, что введение RA грызунам вызывает снижение массы тела, как описано в [212].Такое уменьшение массы тела было связано с повышением чувствительности к инсулину у генетических [213] мышей или мышей DIO [108]. Механизмы опосредованного RA ослабления инсулинорезистентности считаются индукцией расхода энергии посредством активации PPAR β / δ [108] и ингибированием адипогенеза посредством активации RXR γ [109]. С другой стороны, ретинол может метаболизироваться в жировой ткани [214]. Мыши с делецией гена Raldh2 ( Raldh2 — / -) имеют повышенное содержание сетчатки в жировой ткани и устойчивы к ожирению, вызванному диетой, и инсулинорезистентности [26].Это приписывают подавлению адипогенеза за счет ингибируемой сетчаткой активации PPAR , γ и RXR [26]. Интересно отметить, что сетчатка или РА могут ингибировать адипогенез и вызывать улучшение чувствительности к инсулину у мышей на основе этих исследований.

3.3. Роль VA и ретиноидов в регуляции экспрессии липогенных генов в печени

Инсулинорезистентность, диабет и другие метаболические нарушения связаны с глубокими изменениями метаболизма липидов и глюкозы в печени.Это можно объяснить, по крайней мере частично, измененной экспрессией генов, участвующих в метаболизме глюкозы и липидов [215]. Липогенез печени способствует гомеостазу ЖК и ТГ.

3.3.1. Регуляция экспрессии

Srebp-1c в печени с помощью статуса VA и лечения ретиноидами

Инсулин играет важную роль в синтезе ЖК в печени. Некоторое время было известно, что инсулин необходим для использования глюкозы в липогенезе и производства CO ₂ в печени [216].Синтез ЖК в печени резко и непрерывно возрастает после того, как крысы были голодны, а затем перешли на высокоуглеводную диету [217]. Количество синтазы жирных кислот (FAS) индуцируется у нормальных крыс, получавших высокоуглеводную диету после голодания, и у крыс с STZ-индуцированным диабетом после введения инсулина [218]. У крыс с дефицитом инсулина индукция FAS после возобновления кормления происходит только при инъекции инсулина [219], процесс приписывается индукции гена FAS ( Fas ) [220, 221].

Транскрипция Fas печени контролируется фактором транскрипции SREBP-1c [222]. В печени мышей, специфичных для печени Srebp-1c , индукция Fas и других липогенных генов путем возобновления питания после голодания притупляется [223]. Интересно, что инсулин также специфически индуцирует экспрессию Srebp-1c в печени [224] через два печеночных X рецепторных элемента (LXRE) и один стерол-чувствительный элемент (SRE) [225].Однако у мышей с нокаутом печеночно-специфических рецепторов инсулина индукция печеночного Srebp-1c путем повторного кормления в основном оставалась неизменной [226]. Это указывает на то, что сигналы, полученные из питательных веществ, могут активировать нижестоящий путь передачи сигналов рецептора инсулина, чтобы регулировать экспрессию Srebp-1c и липогенез в печени [226].

Как указывалось в предыдущем разделе, моя исследовательская группа заметила, что крысы VAD ZL и ZF имеют более низкие уровни ТГ в плазме, чем их контрольная группа по ВАШ [116].Это сопровождается снижением печеночной экспрессии мРНК Srebp-1c у VA-дефицитных животных [116]. Моя исследовательская группа впервые сообщила, что ретиноиды взаимодействуют с инсулином, вызывая экспрессию Srebp-1c в первичных гепатоцитах крысы [227]. Дальнейший анализ промотора Srebp-1c показывает, что ранее идентифицированные LXRE, ответственные за опосредование индуцированной инсулином экспрессии Srebp-1c , также являются редкими [227]. Эти наблюдения показывают, что сигналы ретиноидов (пищевые) и инсулиновые (гормональные) сходятся, чтобы регулировать синтез ЖК в печени.

3.3.2. Влияние катаболизма VA на регуляцию экспрессии

Srebp-1c в первичных гепатоцитах крыс

Недавно было предложено, чтобы ретиноиды играли роль в метаболизме глюкозы и липидов и поддерживали энергетический гомеостаз [228, 229]. VA (ретинол) обратимо превращается в сетчатку, а сетчатка необратимо превращается в RA [23]. Ретиналь, предшественник продукции RA, способен взаимодействовать с инсулином, индуцируя экспрессию Srebp-1c в первичных гепатоцитах крысы [227].Это говорит о том, что динамическое производство RA влияет на экспрессию липогенных генов печени. Это привело нас к исследованию роли продукции RA у инсулинорезистентных животных.

В печени мышей Raldh2 — / — продукция RA снижается в ответ на нагрузку ретинолом [230]. Мыши Raldh2 — / — устойчивы к развитию ожирения и инсулинорезистентности после кормления HFD [26]. Это объясняется повышением содержания сетчатки из-за отсутствия конверсии сетчатки в RA в жировой ткани мышей Raldh2 — / -.Кроме того, печень мышей Raldh2 — / — изменила регуляцию генов глюконеогенеза и значительно ослабила синтез TG в печени, что указывает на важную роль метаболизма VA в печени в гомеостазе глюкозы и липидов [231].

Уровни экспрессии в печени RALDh2 и RALDh3 индуцируются у мышей, получавших диету с высоким содержанием холестерина [232]. SRE расположены в промоторах этих двух генов, которые индуцируются сверхэкспрессией SREBP-1c. Экспрессия Srebp-1c индуцируется оксистеринами, полученными из диеты с высоким содержанием холестерина [232].Эта исследовательская работа демонстрирует взаимодействие холестерина и метаболизма РА в печени. Кроме того, было показано, что уровень мРНК Raldh2 повышен в почках мышей db / db [233]. И у мышей db / db , и у крыс ZF развивается ожирение из-за мутации рецептора лептина [234].

В попытке понять роль метаболизма VA в состояниях метаболических заболеваний, мы сравнили уровни экспрессии ферментов, ответственных за продукцию сетчатки и RA в свежевыделенных и культивируемых первичных гепатоцитах крыс ZL и крыс ZF [ 45].Мы обнаружили, что в первичных гепатоцитах крысы ферментами, ответственными за превращение ретинола в сетчатку и из сетчатки в RA, скорее всего, являются RDh3 и RALDh2, соответственно. Уровни экспрессии мРНК Raldh2 и его белка выше в гепатоцитах крыс ZF, чем в гепатоцитах крыс ZL [45]. При сверхэкспрессии RALDh2 вводит опосредованную сетчаткой индукцию Srebp-1c в INS-1 клетках, которые не отвечают на ретиналь в нашем предыдущем исследовании [227]. Эти результаты показывают, что у инсулинорезистентных животных, таких как крысы ZF, могут быть изменения в метаболизме ретиноидов.

Таким образом, мы выдвинули гипотезу, что изменение продукции RA из-за избытка диетической VA из-за гиперфагии у крыс ZF приводит к более высокой экспрессии Srebp-1c в гепатоцитах ZF [45]. Повышенная экспрессия SREBP-1c может дополнительно индуцировать экспрессию Raldh2 для создания механизма прямой связи, который может быть одной из причин, ответственных за усиление липогенеза в печени крыс ZF. Все эти наблюдения указывают на потенциальную роль метаболизма РА в развитии ожирения и инсулинорезистентности, что заслуживает дальнейшего изучения.

4. Роль VA в опосредовании действия печеночного инсулина и резистентности к инсулину

4.1. Инсулин и его передача сигнала

Молекула инсулина состоит из двух цепей, связанных одной внутри- и одной межцепочечной дисульфидной связью [235]. Рецептор инсулина представляет собой трансмембранный и гетеротетрамерный рецептор тирозинкиназы (две субъединицы α и две субъединицы β ), также связанные дисульфидными связями [236]. Связывание инсулина с его рецептором вызывает изменения конформации и трансфосфорилирование β -субъединицы тирозинкиназы [237, 238], которая инициирует передачу сигнала [239].Белковые взаимодействия участвуют в передаче сигнала инсулина. Сигнал передается множеством компонентов в сложной сети, содержащей каскады киназ и фосфатаз [240, 241]. Первыми внутриклеточными компонентами, опосредующими инсулиновые сигналы, являются субстраты инсулиновых рецепторов (IRS), белковые молекулы, фосфорилируемые субъединицей инсулинового рецептора β и опосредующие сигналы инсулина [242].

Событие инсулинового сигнала дополнительно усиливается с помощью пути фосфатидилинозитид-3-киназы (PI3K) / протеинкиназы B (PKB / Akt) и пути GRB2 / митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK) [243–245].Другая серин / треониновая киназа, которая может быть активирована PI3K, — это атипичная протеинкиназа C [246]. Печень человека экспрессирует несколько протеин-тирозинфосфатаз (ПТФ) [247]. Окадайская кислота, ингибитор протеинфосфатазы типа 2А и типа 1, подавляет синтез гликогена и стимулированную инсулином экспрессию Gck в первичных гепатоцитах крысы, указывая на то, что механизм дефосфорилирования также может участвовать в опосредовании передачи сигналов инсулина [248]. Эти компоненты являются общими для рецептора инсулиноподобного фактора роста (IGF) и участвуют в передаче сигналов инсулина и IGF [249].

4.2. Метаболические заболевания и инсулинорезистентность

Рост числа людей с одним или несколькими метаболическими заболеваниями, такими как ожирение и диабет, в мире стал проблемой общественного здравоохранения [250]. Взаимодействие генетических факторов и факторов окружающей среды / питания может быть причиной нынешнего роста метаболических заболеваний. Длительный эволюционный процесс снабдил тела людей и животных множеством регуляторных механизмов, контролирующих эти взаимодействия [251, 252].Рацион человека содержит не только энергию, полученную из макроэлементов, но также питательные микроэлементы и другие факторы, которые могут влиять на метаболические результаты. Роль отдельных микроэлементов в развитии метаболических заболеваний до сих пор не выяснена.

Общим свойством ожирения и NIDDM является инсулинорезистентность, при которой заданное количество инсулина вызывает меньше, чем нормальные физиологические реакции. Считается, что диетические факторы и манипуляции играют роль в развитии инсулинорезистентности у людей и животных.Например, кормление HFD молодым и чувствительным к инсулину субъектам в течение двух дней вызывает развитие непереносимости глюкозы [253]. В скелетных мышцах крыс, получавших HFD в течение 8 недель, индуцированное инсулином поглощение глюкозы нарушено [254]. СЖК считаются факторами, ответственными за HFD-индуцированный лептин и инсулинорезистентность [255–257].

4.3. Устойчивость к инсулину печени и порочный цикл

Печень играет важную роль в контроле гомеостаза глюкозы и липидов.Он координирует процессы в ответ на пищевые и гормональные раздражители. Инсулин играет важную роль в управлении метаболическим статусом печени [258], что частично объясняется регуляцией экспрессии генов, участвующих в метаболизме глюкозы и липидов в печени [215, 259].

Инсулин контролирует экспрессию различных генов, участвующих в гликолизе, гликогенезе и липогенезе, а также глюконеогенезе в печени [145]. Как правило, метаболизм липидов и глюкозы в печени изменяется с развитием инсулинорезистентности при ожирении и NIDDM [258].Это может отражаться в экспрессии регулируемых инсулином генов печени, отвечающих за метаболизм глюкозы и ЖК. Когда печень чувствительна к инсулину, инсулин стимулирует липогенез и подавляет глюконеогенез. Например, для регулирования гомеостаза глюкозы в печени инсулин увеличивает экспрессию гена Gck [119, 120] и Srebp-1c [224], члена семейства SREBP, которые регулируют биосинтез холестерина и ЖК в печени, а также их гомеостаз. [260]. Он подавляет экспрессию Pck1 [142] и G6pc [145], которые контролируют первую и последнюю стадии глюконеогенеза, соответственно.Когда печень инсулинорезистентна, инсулин больше не ингибирует глюконеогенез. Однако печень по-прежнему сохраняет повышенный липогенез. Повышенный биосинтез ЖК в инсулинорезистентном состоянии дополнительно способствует секреции инсулина из β -клеток поджелудочной железы, что, вероятно, усиливает липогенез и приводит к порочному кругу [113, 261]. Сосуществование печеночной инсулинорезистентности и чувствительности на уровне экспрессии генов наблюдалось на моделях грызунов с ожирением и диабетом [215, 258].Однако механизм такого сосуществования чувствительности к инсулину и резистентности не выявлен [261].

Недавно ген белка, активирующего расщепление SREBP ( Scap ), белка сопровождения, необходимого для генерации ядерных форм SREBP, был нокаутирован у инсулинорезистентных мышей ob / ob [262]. Дефицит печени Scap обращает вспять липогенез и стеатоз печени у мышей ob / ob . Однако уровни глюкозы и инсулина в плазме и уровни экспрессии в печени Pck1 и G6pc не различались между контрольными мышами ob / ob и мышами ob / ob с печеночно-специфическим нокаутом Scap . [262].Кажется, что подавления синтеза ЖК в печени недостаточно для коррекции инсулинорезистентности. Вопрос о том, играют ли другие факторы роль в инсулинорезистентности печени, остается открытым.

Клиническое использование препаратов на основе РА, таких как изотретиноин (13- цис RA), вызывало повышение уровней ТГ в плазме у людей [195–197]. Такое повышение уровня ТГ в плазме также наблюдается у крыс [201–203]. Из наших исследований статуса VA мы показали, что статус VA влиял на развитие ожирения у крыс ZF и снижал уровни инсулина в плазме и TG у крыс ZL и ZF, предполагая улучшение чувствительности к инсулину [116].Печеночная экспрессия Srebp-1c была снижена у VA-дефицитных животных [116]. RA синергетически взаимодействует с инсулином, индуцируя экспрессию Srebp-1c в первичных гепатоцитах крысы [227]. С другой стороны, лечение RA индуцирует экспрессию Pck1 и ослабляет инсулино-опосредованное подавление его экспрессии в первичных гепатоцитах крысы [172]. Все эти наблюдения демонстрируют, что RA ослабляет действие инсулина (подавляет инсулин экспрессию Pck1 ) и все еще способствует действию инсулина (индуцированная инсулином экспрессия Srebp-1c ) в тех же первичных гепатоцитах.

4.4. Возможный механизм, посредством которого продукция RA вызывает развитие порочного цикла в гепатоцитах

Может ли RA или другие метаболиты катаболизма VA быть фактором, способствующим резистентности к инсулину в печени и порочному кругу? Используя регуляцию Pck1 и Srebp-1c в качестве модели, я придумал следующую схему, чтобы показать, что метаболизм ретиноидов может быть фактором, вызывающим порочный круг в печени. Как показано на рисунке 3 (а), в чувствительных к инсулину гепатоцитах, RA, полученный из сетчатки, координируется с инсулином, чтобы регулировать экспрессию Srebp-1c, и Pck1. Белок SREBP-1c процессируется до зрелой формы, этап, которому может способствовать инсулин [263]. Зрелая форма SREBP-1c проникает в ядро ​​и индуцирует уровни мРНК Raldh2 и Fas , которые, соответственно, транскрибируются в RALDh2 и FAS. RALDh2 катализирует превращение сетчатки в RA. ФАС катализирует синтез пальмитата, который этерифицируется до ТГ или удлиняется до более длинных ЖК. МРНК Pck1 используется для трансляции в белок PEPCK-C, который способствует глюкогенезу.В инсулинорезистентных гепатоцитах, как показано на рисунке 3 (b), повышение экспрессии Raldh2 из-за дефицита лептина [45] или индукция SREBP-1c кормлением с высоким содержанием холестерина [232] индуцирует продукцию RA. Повышенные уровни RA будут стимулировать транскрипцию Srebp-1c и Pck1 . Это приводит к большему производству SREBP-1c и его зрелой формы в присутствии более высоких уровней инсулина в инсулинорезистентном состоянии. Индукция SREBP-1c дополнительно усиливает транскрипцию Raldh2 и Fas и их соответствующих белков для продукции большего количества RA и FA, соответственно.Продукция RA и экспрессия SREBP-1c образуют цикл прямой связи, который вызывает большую продукцию TG и RA в инсулинорезистентной печени. В то же время, больше белка PEPCK-C генерируется из-за повышенной транскрипции Pck1 за счет стимуляции RA, которая не реагирует на ингибирование инсулина, как мы показали в [172]. Это приводит к усилению глюконеогенеза в инсулинорезистентной печени. В конце концов, фенотипы выглядят так, как будто инсулин больше не подавляет глюконеогенез, но все еще стимулирует синтез ЖК в инсулинорезистентном состоянии.

(а) Инсулиночувствительные гепатоциты.
(б) Инсулинорезистентные гепатоциты.
(а) Инсулиночувствительные гепатоциты.
(б) Инсулинорезистентные гепатоциты.

5. Перспективы и направления на будущее

Я предложил механизм, с помощью которого метаболизм VA способствует развитию инсулинорезистентности в печени. Это объясняет некоторые наблюдения, представленные в предыдущих исследованиях моделей ожирения и диабета на грызунах [215, 258].Однако это оставляет больше открытых вопросов. Первый — это фактор инициирования. До сих пор повышенная экспрессия мРНК Raldh2 в печени наблюдалась у крыс ZF [45] и мышей, получавших диету с высоким содержанием холестерина [232]. Эти два состояния вызывают множество физиологических изменений, таких как переедание у крыс ZF и изменение биосинтеза холестерина в ответ на кормление диетой с высоким содержанием холестерина. Чтобы ответить на эти вопросы, необходимо нокаутировать Raldh2 именно в гепатоцитах.Второй вопрос заключается в том, является ли синтез RA в гепатоцитах регулируемым процессом в ответ на диетические или гормональные стимуляции. Если Raldh2 является нижележащим геном SREBP-1c, он должен регулироваться при изменении уровня SREBP-1c. Поскольку экспрессия Srebp-1c отвечает на стимуляцию инсулином и оксистеринами, необходимо изучить регуляцию экспрессии Raldh2 в печени. Третий вопрос: почему это RALDh2, а не другие RALDH. Для ответа на этот вопрос могут потребоваться специфические ингибиторы RALDH.Последний вопрос заключается в том, можем ли мы ослабить инсулинорезистентность, подавляя активность RALDh2 в печени. Было показано, что мыши Raldh2 — / — все еще чувствительны к инсулину, когда они находятся на HFD [26]. Это было связано с влиянием на адипогенез. Однако в печени этих мышей снижен синтез липидов [231]. Для ответа на все эти вопросы необходимы дальнейшие исследования. Будем надеяться, что он может стать точкой вмешательства для лечения инсулинорезистентности и нарушений обмена веществ.

Благодарности

Эта работа финансировалась за счет исследовательского гранта от Allen Foundation, Inc. (Guoxun Chen), стартового фонда Университета Теннесси в Ноксвилле (Guoxun Chen) и гранта на развитие ученых от Американская кардиологическая ассоциация (09SDG2140003, Guoxun Chen). Автор благодарит своего коллегу доктора Лорен Геллар за то, что она прочитала эту статью и предложила свои правки.

Витамин А (ретинол) Информация | Гора Синай

Альбертс Д., Рейнджер-Мур Дж., Эйнспар Дж. И др.Безопасность и эффективность перорального приема интенсивных доз витамина А у пациентов с поврежденной солнцем кожей. Clin Cancer Res . 2004; 10: 1875-1880.

Antoon AY, Донован DK. Ожоговые травмы. В: Behrman RE, Kliegman RM, Jenson HB, eds. Учебник педиатрии Нельсона . Филадельфия, Пенсильвания: W.B. Компания Сондерс; 2000: 287-294.

Arora A, Willhite CA, Liebler DC. Взаимодействие бета-каротина и сигаретного дыма в эпителиальных клетках бронхов человека. Канцерогенез . 2001; 22 (8): 1173-1178.

Бершадь СВ. Современная эра терапии акне: обзор текущих вариантов лечения. Mt Sinai J Med . 2001; 68 (4-5): 279-286.

Белакович Г., Николова Д., Симонетти Р.Г., Глууд С. Антиоксидантные добавки для профилактики рака желудочно-кишечного тракта: систематический обзор и метаанализ. Ланцет . 2004; 364: 1219-1228.

Камминг Р.Г., Митчелл П., Смит В. Диета и катаракта: исследование глаз Голубых гор. Офтальмология . 2000; 107 (3): 450-456.

Flood A, Schatzkin A. Колоректальный рак: имеет ли значение, если вы едите фрукты и овощи? Национальный институт рака . 2000; 92 (21): 1706-1707.

Fragoso YD, Stoney PN, McCaffery PJ. Доказательства полезной роли витамина А при рассеянном склерозе. Препараты для ЦНС . 2014; 28 (4): 291-9.

French AL, Kirstein LM, Massad LS, et al. Связь дефицита витамина А с плоскоклеточными интраэпителиальными поражениями шейки матки у женщин, инфицированных вирусом иммунодефицита человека. Дж. Заразить Дис . 2000; 182 (4): 1084-1089.

Frieling UM, Schaumberg DA, Kupper TS, Muntwyler J, Hennekens CH. Рандомизированное 12-летнее исследование первичной профилактики добавок бета-каротина для лечения немеланомного рака кожи в рамках исследования Health Health Study. Арка Дерматол . 2000; 136 (2): 179-184.

Fulan H, Changxing J, Baina WY, et al. Ретинол, витамины A, C и E и риск рака груди: метаанализ и мета-регресс. Контроль причин рака .2011; 22 (10): 1383-1396.

Холл Дж. А., Грейнджер Дж. Р., Спенсер С. П., Белкайд Ю. Роль ретиноевой кислоты в толерантности и иммунитете. Иммунитет . 2011; 35 (1): 13-22.

Медицинский институт . Рекомендуемая диета для витамина А, витамина К, мышьяка, бора, хрома, меди, йода, железа, марганца, молибдена, никеля, кремния, ванадия и цинка. Вашингтон, округ Колумбия: Национальная академия прессы; 2001.

Kang S, Fisher GJ. Voorhees JJ. Фотостарение: патогенез, профилактика и лечение. Клиника Гериатр Мед . 2001; 17 (4): 643-659.

Клигман. Учебник педиатрии Нельсона . 19 изд. Филадельфия, Пенсильвания: Эльзевьер Сондерс; 2011.

Jänne PA, Mayer RJ. Химиопрофилактика колоректального рака. N Engl J Med . 2000; 342 (26): 1960-1968.

Michels KB, Giovannucci E, Joshipura KJ, et al. Проспективное исследование потребления фруктов и овощей и заболеваемости раком толстой и прямой кишки. Национальный институт рака . 2000; 92: 1740-1752.

Национальные институты здравоохранения, Управление пищевых добавок. Факты о пищевых добавках: витамин А и каротиноиды. Декабрь 2001.

Патрик Л. Бета-каротин: споры продолжаются. Альтернативная медицина Версия . 2000; 5 (6): 530-545.

Патрик Л. Питательные вещества и ВИЧ: Часть 2 — витамины А и Е, цинк, витамины группы В и магний. Альтернативная медицина Версия . 2000; 5 (1): 39-51.

Пракаш П., Кринский Н.И., Рассел Р.М. Ретиноиды, каротиноиды и культуры клеток рака груди человека: обзор дифференциальных эффектов. Nutr Обзоры . 2000; 58 (6): 170-176.

Рай С.К., Наканиши М., Упадхьяй М.П. и др. Влияние кишечной гельминтной инфекции на статус ретинола и бета-каротина среди сельских жителей Непала. Nutr Res . 2000; 20 (1): 15-23.

Ribaya-Mercado JD, Blumber JB. Витамин А: фактор риска остеопороза и перелома костей? Nutr Ред. . 2007; 65 (10): 425-438.

Rock CL, Майкл CW, Рейнольдс РК, Раффин MT. Профилактика рака шейки матки. Crit Rev Oncol Hematol .2000; 33 (3): 169-185.

Сан-Джованни JP, Chew EY, Clemons TE, Ferris FL, Gensler G, Lindblad AS, Milton RC, Seddon JM, Sperduto RD. Взаимосвязь между диетическим каротиноидом и потреблением витаминов A, E и C с возрастной дегенерацией желтого пятна в исследовании случай-контроль. Отчет № 22. Arch Ophthalmol . 2007; 125 (9): 1225-1232.

Sei H. Витамин А и регулирование сна. Дж Мед Инвест . 2008; 55 (1-2): 1-8.

Соммер А., Вяс К. Глобальный клинический взгляд на витамин А и каротиноиды. Ам Дж. Клин Нутр . 2012; 96 (5): 1204С-62.

Sorg O, Saurat JH. Актуальные ретиноиды при старении кожи: целенаправленное обновление со ссылкой на вызванный солнцем эпидермальный дефицит витамина А . Дерматология . 2014; 228 (4): 314-25.

Steck-Scott S, Forman MR, Sowell A, et al. Каротиноиды, витамин А и риск рецидива аденоматозного полипа в испытании по профилактике полипов. Инт Дж. Рак . 2004; 112 (2): 295-305.

Страттон СП, Дорр РТ, Альбертс Д.С. Современные достижения в области химиопрофилактики рака кожи. евро J Рак . 2000; 36 (10): 1292-1297.

Tafti M, Ghyselinck NB. Функциональное значение сигнального пути витамина А в головном мозге. Арка Нейрол . 2007; 64 (12): 1706-1711.

Thornquist MD, Kristal AR, Patterson RE, et al. Потребление олестры не позволяет прогнозировать концентрацию каротиноидов и жирорастворимых витаминов в сыворотке крови у свободноживущих людей: первые результаты дозорного участка постмаркетингового исследования олестры. Дж Нутрь .2000; 130 (7): 1711-1718.

ван Дам Р.М., Хуанг З., Джованнуччи Э. и др. Диета и базально-клеточная карцинома кожи в потенциальной когорте мужчин. Ам Дж. Клин Нутр . 2000; 71 (1): 135-141.

van Zandwijk N, Dalesio O, Pastorino U, de Vries N, van Tinteren H. EUROSCAN, рандомизированное исследование витамина A и N-ацетилцистеина у пациентов с раком головы и шеи или раком легких. Для Европейской организации по исследованию и лечению рака головы и шеи и совместных групп рака легких. Национальный институт рака . 2000; 92 (12): 959-960.

Ветругно М., Майно А., Кардиа Дж. И др. Рандомизированное двойное замаскированное клиническое испытание приема высоких доз витамина А и витамина Е после фоторефрактивной кератэктомии. Br J Офтальмол . 2001; 85 (5): 537-539.

Villamor E, Fawzi WW. Добавки витамина А: последствия для заболеваемости и смертности у детей. Дж. Заразить Дис . 2000; 182 Приложение 1: S122-S133.

Ван А, Хань Дж, Цзян Ю, Чжан Д.Связь витамина А и В-каротина с риском возрастной катаракты: метаанализ. Питание . 2014; 30 (10): 1113-21.

Чжан Ю.П., Чу RX, Лю Х. Потребление витамина А и риск меланомы: метаанализ. PLoS Один . 2014; 9 (7): e102527.

Zouboulis CC. Ретиноиды — какие дерматологические показания принесут пользу в ближайшем будущем? Skin Pharmacol Appl Skin Physiol . 2001; 14 (5): 303-315.

Витамин А (ретинол)

Витамин А (ретинол)

Витамин А и его метаболиты играют различные роли в физиологии, от включения в пигменты зрения до контроля транскрипции множества важных генов.Здоровье зависит от поддержания уровня витамина А в пределах нормы, так как слишком мало или слишком много этого витамина приводит к серьезным заболеваниям.

Строение

Витамин А или ретинол имеет структуру, изображенную справа. Ретинол является непосредственным предшественником двух важных активных метаболитов: retinal , который играет важную роль в зрении, и ретиноевой кислоты , который служит внутриклеточным мессенджером, влияющим на транскрипцию ряда генов.Витамин А не содержится в растениях, но многие растения содержат каротиноидов, таких как бета-каротин , которые могут превращаться в витамин А в кишечнике и других тканях.

Физиологические эффекты витамина А

Витамин А и его метаболиты сетчатка и ретиноевая кислота, по-видимому, выполняют ряд важнейших функций в физиологии, о чем свидетельствует бесчисленное множество нарушений, сопровождающих состояния дефицита или избытка. Во многих случаях точные механизмы плохо изучены.Некоторые из хорошо известных эффектов витамина А включают:

• Видение: Сетчатка является необходимым структурным компонентом родопсина или зрительного пурпурного , светочувствительного пигмента в палочках и колбочках сетчатки. Если присутствует недостаточное количество витамина А, ухудшается зрение.
• Устойчивость к инфекционным заболеваниям: Было показано, что почти во всех изученных инфекционных заболеваниях дефицит витамина А увеличивает частоту и тяжесть заболевания.Несколько крупных испытаний с участием недоедающих детей продемонстрировали резкое снижение смертности от таких болезней, как корь, благодаря простой и недорогой процедуре введения добавок витамина А. Этот «противоинфекционный» эффект, несомненно, сложен, но отчасти он обусловлен необходимостью витамина А для нормального иммунного ответа. Кроме того, многие инфекции связаны с воспалительными реакциями, которые приводят к снижению синтеза ретинол-связывающего белка и, таким образом, снижению уровней ретинола в крови.
• «Целостность» эпителиальных клеток: Многие эпителиальные клетки, по-видимому, нуждаются в витамине А для правильной дифференцировки и поддержания. Недостаток витамина А приводит к нарушению функции многих эпителиев — кожа ороговевает и шелушится, а выделение слизи подавляется. Кажется вероятным, что многие из этих эффектов связаны с нарушением регуляции транскрипции из-за дефицита передачи сигналов ретиноевой кислоты.
• Ремоделирование костей: Нормальное функционирование остеобластов и остеокластов зависит от витамина А.
• Размножение: Нормальный уровень витамина А необходим для производства спермы, что отражает потребность в витамине А сперматогенными эпителиальными (Сертоли) клетками. Точно так же нормальный репродуктивный цикл у самок требует достаточного количества витамина А.

Источники витамина А

Витамин А присутствует во многих тканях животных и легко всасывается из таких пищевых источников в конце тонкой кишки. Печень, несомненно, является самым богатым источником витамина А.

Растения не содержат витамин А, но многие темно-зеленые или темно-желтые растения (включая знаменитую морковь) содержат каротиноиды, такие как бета-каротин, которые служат провитаминами, поскольку во время абсорбции они превращаются в слизистой оболочке кишечника в ретинол.

Витамин А хранится в печени, преимущественно в звездчатых клетках, в виде ретиниловых эфиров и, при необходимости, экспортируется в кровь, где переносится ретинол-связывающим белком для доставки в другие ткани.

Дефицит витамина А и избыточные состояния

Как слишком много, так и слишком мало витамина А — хорошо известные причины болезней человека и животных.

Дефицит витамина А обычно возникает из-за недоедания, но также может быть следствием нарушения кишечной абсорбции ретинола или каротиноидов. В некоторых слаборазвитых странах дефицит широко распространен у людей, особенно у детей. У травоядных, таких как крупный рогатый скот, дефицит витамина А обычно возникает из-за недостатка зеленого корма, например, у животных, выходящих с сухих летних пастбищ, или у тех, кто кормился сеном низкого качества. Поскольку печень хранит довольно большое количество ретинола, для развития состояний дефицита обычно требуется несколько месяцев.Некоторые из наиболее серьезных проявлений дефицита витамина А включают:

• Слепота из-за невозможности синтезировать адекватное количество родопсина. Умеренный дефицит приводит к ухудшению зрения в условиях низкой освещенности («куриная слепота»), в то время как серьезный дефицит может привести к сильной сухости и помутнению роговицы (ксероптальмия).
• Повышенный риск смертности от инфекционных заболеваний лучше всего изучен у детей с недостаточным питанием, но также наблюдается и у животных.В таких случаях было показано, что добавление витамина А существенно снижает смертность от таких заболеваний, как корь и желудочно-кишечные инфекции.
• Нарушение функции многих эпителиальных клеток , проявляющееся в таких разнообразных состояниях, как сухая, чешуйчатая кожа, недостаточная секреция слизистых оболочек, бесплодие, снижение синтеза гормонов щитовидной железы и повышенное давление спинномозговой жидкости из-за недостаточного поглощения в мозговых оболочках.
• Аномальный рост костей у животных с дефицитом витамина А может привести к порокам развития, а при поражении черепа — к нарушениям центральной нервной системы и зрительного нерва.

Избыток витамина А — состояние , хотя и не так часто, как дефицит, но также приводит к болезням. Витамин А и большинство ретиноидов очень токсичны при приеме в больших количествах, и наиболее частой причиной этого расстройства как у человека, так и у животных является чрезмерное употребление добавок. Напротив, чрезмерное потребление каротиноидов, как сообщается, не вызывает заболевания — вы не можете использовать оправдание потенциальной токсичности витамина А, чтобы избегать употребления моркови или зеленых овощей!

Известно, что как гиповитаминоз А, так и гипервитаминоз А вызывают врожденные дефекты у животных и могут иметь пагубные последствия для людей.Беременным женщинам рекомендуется не принимать чрезмерное количество добавок витамина А, а некоторые медицинские авторитеты также рекомендуют употреблять печень только в умеренных количествах, что, как правило, несложно продать.

Отправляйте комментарии [email protected]

Роль витамина А в производстве энергии, определенная учеными

Согласно результатам, опубликованным в журнале FASEB Journal , витамин А (ретинол) может играть роль в синтезе АТФ в митохондриях — электростанции клеток — и когда при дефиците витамина А выработка энергии снижается на 30 процентов.

Исследователи под руководством Ульриха Хаммерлинга из Института исследований рака, Нью-Йорк, обнаружили, что при достаточных запасах витамина А предпочтительными источниками энергии являются гликолиз и производство пирувата. С другой стороны, когда витамина не хватает, организм обращается к жировым запасам, подготавливая организм к получению энергии от окисления жиров.

Однако, когда клетки лишены ретинола, синтез АТФ снижается, как и дыхание, но такое снижение было обращено вспять, когда уровни ретинола были восстановлены, и не наблюдалось превращения в другие ретиноиды, показывая, что эффект был связан исключительно с ретинолом.

Взгляд с рынка

Исследование было одобрено доктором Питером Энгелем, представителем DSM, поставщиком бета-каротина, который сообщил NutraIngredients, что это «одна из редких статей, содержащих реальные фундаментальные новости в области витаминов. Исследование A / бета-каротина ».

Европейские гиганты DSM и BASF доминируют в мировых поставках синтетического бета-каротина, который составляет большую часть рынка каротиноидов. Сегмент бета-каротина, оцененный в 2007 году в 247 миллионов долларов, к 2015 году, как ожидается, будет стоить 285 миллионов долларов, то есть среднегодовой темп роста 1.8%, по данным BCC Research.

Эволюционное преимущество

«Биоэнергетика имеет фундаментальное значение для всех клеток», — написал исследователям . «В свете этого принципа вызывает недоумение, почему метаболическая регуляция посредством пути, описанного в этом отчете, зависит от ретинола, который позвоночные не могут синтезировать de novo .

«Ограничение витамина А источниками питания должно иметь эволюционное преимущество такого импорта, чтобы преодолеть физиологические потребности в витамине А при зрении и зависимой от ретиноевой кислоты транскрипции.

«Ответ может заключаться в сценарии, согласно которому конечные количества витамина А могут истощаться в периоды сильного голода, когда организм вынужден экономить энергию. В этом контексте уместно наше наблюдение, что в отсутствие витамина А выработка энергии за счет дыхания снижается », — добавили исследователи.

Данные мышей с дефицитом витамина А ранее показали, что триглицериды накапливаются в печени и могут означать переход на жир для выработки энергии, заявили исследователи, чтобы компенсировать ограниченное использование гликолиза и производства пирувата.

«Также предсказуемо, что хронические отклонения транспорта витамина А приведут к метаболическим заболеваниям», — добавили Хаммерлинг и его коллеги.

Сортировочная тележка в действии?

Эволюционный аспект исследования напоминает теорию сортировки, предложенную профессором Брюсом Эймсом из Калифорнийского университета в Беркли и старшим научным сотрудником Детской больницы Оклендского исследовательского института (CHORI).

Профессор Эймс предположил, что наше краткосрочное выживание достигается за счет выделения в первую очередь дефицитных питательных микроэлементов.Теория была впервые предложена в 2006 г. ( PNAS , Vol. 103, Pages 17589-94), чтобы объяснить, почему возрастные заболевания, такие как болезни сердца, рак и деменция, могут быть непреднамеренными последствиями механизмов, разработанных в ходе эволюции для защиты от эпизодических нехватка витаминов / минералов.

Источник: FASEB Journal
2010, том 24, страницы 627-636
«Контроль окислительного фосфорилирования витамином А проливает свет на фундаментальную роль митохондриального энергетического гомеостаза»
Авторы: R.Ачин-Перес, Б. Хойос, Ф. Чжао, В. Виноградов, Д.А. Фишман, Р.А. Харрис, М. Лейтжес, Н. Вонгсирирой, У.С. Бланер, Г. Манфреди, У. Хаммерлинг

12 Витамин А и иммунная функция | Военные стратегии для поддержания питания и иммунной функции в полевых условиях

Кристиан П., К.П. Вест-младший, С.К. Хатры, Дж. Кац, Р.Дж. Штольцфус, Р.П. Похрель. 1996. Эпидемиология куриной слепоты у беременных в сельских районах Непала. С. 8 в Тезисах XVII заседания Международной консультативной группы по витамину А, март 1996 г., Гватемала, Гватемала.

de Pee, S., C.E. West, Muhilal, D. Karyadi, and J.G. Hautvast. 1995. Отсутствие улучшения статуса витамина А при повышенном потреблении темно-зеленых листовых овощей. Ланцет 346: 75-81.

Dresser, D.W. 1968. Адъювантность витамина А. Nature 217: 527-529.

Дуйцман П.К., Л.Р. Кук, С.А.Танумихардджо и Дж. Олсон. 1995. Недостаточность витамина А у беременных женщин из Айовы, находящихся в неблагоприятном социально-экономическом положении, по оценке с помощью теста модифицированной относительной реакции на дозу (MRDR).Nutr. Res. 15: 1263-1276.

Гарбе А., Дж. Бак и У. Хэммерлинг. 1992. Ретиноиды являются важными кофакторами активации Т-клеток. J. Exp. Med. 176: 109-117.

Goldblatt, H., and M. Benischek. 1927. Дефицит витамина А и метаплазия. J. Exp. Med. 46: 699-707.

Хьюм, Э.М., и Х.А. Кребс. 1949. Потребности взрослого человека в витамине А: экспериментальное исследование недостатка витамина А у человека. Серия специальных отчетов Совета по медицинским исследованиям 264. Лондон: Канцелярия Ее Величества.

Хасси, Г., Дж. Хьюз, С. Потгитер, Г. Кессоу, Дж. Берджесс, Д. Битти, М. Кераан и Э. Карелс. 1996. Статус витамина А и добавки и его влияние на иммунитет у детей со СПИДом. С. 6 Тезисы XVII заседания Международной консультативной группы по витамину А, март 1996 г., город Гватемала, Гватемала, март.

Картер, Д.Л., А.Дж. Картер, Р. Ярриш, К. Паттерсон, П. Х. Касс, Дж. Норд и Дж. У. Кислак. 1995. Дефицит витамина А у больных СПИДом, не принимающих витамины: перекрестное исследование.J. Acquir. Иммунодефицит. Syndr. Гм. Ретровирол. 8: 199-203.

Кришнан, С., У.Н. Бхуян, Г.П. Талвар и В. Рамалингасвами. 1974. Влияние витамина А и белково-калорийного недоедания на иммунные реакции. Иммунология 27: 383-397.

Макдауэлл, Э.М., К.П. Кинан и М. Хуанг. 1984. Влияние недостатка витамина А на эпителий трахеи хомяка: количественное морфологическое исследование. Арка Вирхова. В 45: 197-219.

Mitchell, J.P., 1933. Наблюдения за здоровьем в связи с диетой у H.M. Центральная тюрьма, Уганда. I. Тюремные диеты и заболеваемость. Восточная Африка. Med. J. 10: 38-53.

Натадисастра, Г., Дж. Р. Виттпенн, К. П. Вест-младший, Мухилал и А. Соммер. 1987. Цитология оттиска для выявления дефицита витамина А. Arch. Офтальмол. 105 (9): 1224-1228.

NRC (Национальный исследовательский совет). 1989. Рекомендуемые диетические нормы, 10-е изд. Подкомитет по десятому изданию RDA, Совет по пищевым продуктам и питанию, Комиссия по наукам о жизни. Вашингтон.: Национальная академия прессы.

Оуэн, H.B. 1933. Наблюдения за здоровьем в связи с диетой в H.M. Центральная тюрьма, Уганда. II. Глазные проявления недостаточности витамина А. Восточная Африка. Med. J. 10: 53-58.

Phuapradit, W., K. Chaturachinda, S. Tannepanichskul, J. Sirivarasry, K. Khupulsup, and N. Lerdvuthisopon. 1996. Уровни витамина А и β -каротина в сыворотке крови беременных женщин, инфицированных вирусом иммунодефицита человека-1. Акушерство. Гинеколь. 87: 564-567.

Pillat, A. 1929. Существует ли кератомаляция у взрослых? Arch.Ophthalmol. 2: 256-287, 399-415.

Rojanapo, W., A.J. Лэмб, Дж. Олсон. 1980. Распространенность, метаболизм и миграция бокаловидных клеток в кишечнике крысы после индукции быстрого синхронного дефицита витамина А. J. Nutr. 110: 178-188.

Росс, А.С. 1992. Статус витамина А: связь с иммунитетом и ответом антител. Proc. Soc. Exp. Биол. Med. 200: 303-320.

Салюс, Р.1957. Офтальмология в концлагере. Являюсь. J. Ophthalmol. 44: 12-17.

.