Расторопша состав химический: ХИМИЧЕСКИЙ СОСТАВ ПЛОДОВ И МАСЛА РАСТОРОПШИ ПЯТНИСТОЙ, ПРОИЗРАСТАЮЩЕЙ НА ТЕРРИТОРИИ РЕСПУБЛИКИ ДАГЕСТАН

Расторопша состав химический: ХИМИЧЕСКИЙ СОСТАВ ПЛОДОВ И МАСЛА РАСТОРОПШИ ПЯТНИСТОЙ, ПРОИЗРАСТАЮЩЕЙ НА ТЕРРИТОРИИ РЕСПУБЛИКИ ДАГЕСТАН

alexxlab 19.01.1970

Содержание

Калорийность семена расторопши. Химический состав и пищевая ценность.

Химический состав и анализ пищевой ценности

Пищевая ценность и химический состав

«семена расторопши».

В таблице приведено содержание пищевых веществ (калорийности, белков, жиров, углеводов, витаминов и минералов) на штуку съедобной части.

Нутриент Количество Норма** % от нормы
в 100 г
% от нормы
в 100 ккал
100% нормы
Калорийность 3.96 кКал 1684 кКал 0.2% 5.1% 42525 г
Белки 0.24 г 76 г 0.3% 7.6% 31667 г
Жиры 0.1 г 56 г 0.2% 5.1% 56000 г
Углеводы 0.3 г 219 г 0.1% 2.5% 73000 г
Органические кислоты 0.3 г ~
Макроэлементы
Калий, K 9.2 мг 2500 мг 0.4% 10.1% 27174 г
Кальций, Ca 16.6 мг 1000 мг 1.7% 42.9% 6024 г
Магний, Mg 4.2 мг 400 мг 1.1% 27.8% 9524 г
Микроэлементы
Бор, B 22.4 мкг ~
Железо, Fe 0.08 мг 18 мг 0.4% 10.1% 22500 г
Йод, I 0.09 мкг 150 мкг 0.1% 2.5% 166667 г
Марганец, Mn 0.1 мг 2 мг 5% 126.3% 2000 г
Медь, Cu 1.16 мкг 1000 мкг 0.1% 2.5% 86207 г
Селен, Se 22.9 мкг 55 мкг 41.6% 1050.5% 240 г
Хром, Cr 0.15 мкг 50 мкг 0.3% 7.6% 33333 г
Цинк, Zn 0.71 мг 12 мг 5.9% 149% 1690 г

Энергетическая ценность семена расторопши составляет 3,96 кКал.

Основной источник: Создан в приложении пользователем. Подробнее.

** В данной таблице указаны средние нормы витаминов и минералов для взрослого человека. Если вы хотите узнать нормы с учетом вашего пола, возраста и других факторов, тогда воспользуйтесь приложением
«Мой здоровый рацион».

Химический состав плодов и масла расторопши пятнистой, произрастающей на территории Республики Дагестан Текст научной статьи по специальности «Промышленные биотехнологии»

Химия растительного сырья. 2019. №2. С. 113-118.

DOI: 10.1425 8/j cprm.2019024441

УДК 547.915:543.544.43:543.612

ХИМИЧЕСКИЙ СОСТАВ ПЛОДОВ И МАСЛА РАСТОРОПШИ ПЯТНИСТОЙ, ПРОИЗРАСТАЮЩЕЙ НА ТЕРРИТОРИИ РЕСПУБЛИКИ ДАГЕСТАН

© А.Ш. Рамазанов’, Ш.А. Бадаева, К.Ш. Шахбанов

Дагестанский государственный университет, ул. М. Гаджиева, 43А, Махачкала, 367002 (Россия), e-mail: a_ramazanov_mail.ru

Объектом исследования являлись плоды расторопши пятнистой [Silybum marianum (L.) Gaertn.] и жирное масло, полученное из них сверхкритической флюидной экстракцией диоксидом углерода.

Цель исследования — определение химического состава плодов и жирного масла расторопши пятнистой, произрастающей на территории Республики Дагестан; определение показателей качества и содержания жирных кислот в масле расторопши пятнистой, методом газожидкостной хроматографии с масс-селективным детектированием.

Установлено, что плоды расторопши пятнистой: содержат 26±1% жирного масла и 3.4% флаволигнанов; характеризуются низким содержанием калия, магния и кальция и высоким содержанием микроэлементов: железа, меди, цинка, хрома, стронция, марганца. Содержание кадмия и свинца в плодах не превышает ПДК дня лекарственного растительного сырья. Определены показатели качества масла из плодов расторопши пятнистой: число омыления 187, эфирное число 183, кислотное число 4, йодное число 115 и перекисное число 2.7.

Выявлено, что основными компонентами масла, полученного сверхкритической флюидной экстракцией диоксидом углерода, являются: линолевая (омега-6) 64±2%; олеиновая (омега-9) 23±1%; пальмитиновая 7.7±0.4%; стеариновая 3.0±0.2%; арахиновая 1.5±0.7% и миристиновая кислоты 0.17±0.06%. В масле из плодов расторопши пятнистой обнаружено: калия 13; кальция 0.5; железа 0.2; хрома 0.2; магния и натрия по 0.1 мг/кг.

Ключевые слова: расторопша пятнистая, Silybum marianum (L.) Gaertn., плоды, масло расторопши пятнистой, фла-волигнаны, числовые показатели качества, жирные кислоты, минеральные элементы.

Расторопша пятнистая \Silybum тапапит (Ъ.) Сасгит. | является одним из уникальных представителей семейства Астровых (. Iметсеае)). Р. пятнистая ввиду своей значимости в официальной и народной медицине получила много названий. Отличительной особенностью р. пятнистой является наличие белых пятен на зеленых крупных и колючих листьях, за что и получила название — «остро-пестро». Жирный сок р. пятнистой напоминает молоко, благодаря чему получила название молочный чертополох [1]. Соцветия ярко сиреневого цвета собраны в корзину, окруженную шипами. Плоды р. пятнистой имеют цвет от коричневого до черного, в зависимости от созревания. К овальному плоду прикреплен хохолок из простых щетинок. Двухлетнее растение в природе может достигнуть высоты до 1.5 метра [2].

Р. пятнистая встречается в южной Европейской части России. Являясь эврибионтом, р. пятнистая приспособилась практически ко всем эколого-географическим факторам, и распространена широко на всей территории Республики Дагестан, кроме высокогорья. Она занимает придорожные зоны, заброшенные паст-

Введение

Рамазанов Арсен Шамсудинович — заведующий кафедрой аналитической и фармацевтической химии, e-mail: [email protected] Бадаева Шамсият Абдулмеджидовна — старший лаборант кафедры аналитической и фармацевтической химии, e-mail: [email protected] Шахбанов Курбан Шахбанович — учебный мастер кафедры аналитической и фармацевтической химии, e-mail: [email protected]

бища и пахотные земли. В связи с жаркими климатическими условиями цветение и плодоношение р. пятнистой в Дагестане происходит раньше, чем в других областях РФ [3-5].

Препараты из р. пятнистой применяются как средства от болезней печени, желчного пузыря, селезенки, варикозного расширения вен. Гепатопротек-

* Автор, с которым следует вести переписку.

торные и гепатозащитные свойства растения обусловлены содержанием в нем редких биологически активных веществ (БАВ) — флаволигнанов (силибин, силимарин, силикристин и др.). Кроме того, в плодах р. пятнистой обнаружено до 30% жирного масла [6-8].

В настоящее время из плодов р. пятнистой получают жирное масло — источник высших полиненасыщенных карбоновых кислот [6]. Масло р. пятнистой с высоким содержанием витамина Е обладает противовоспалительным, ранозаживляющим антиоксидантным действием. Оно применяется внутрь для улучшения липидного обмена, наружно — как ранозаживляющее средство. Шрот растения используется для извлечения флаволигнанов.

Химический состав и содержание БАВ в растениях зависит от места произрастания и условий возделывания. Содержание жирного масла в плодах р. пятнистой, культивируемой в Самарской области России, значительно выше (28.5%) [9], чем в плодах из Марокко (19.0%) [10]. В работе [11] установлено, что содержание жирного масла в плодах р. пятнистой гидропонического метода возделывания выше (24%), чем в плодах р. пятнистой дикорастущей на территории Армении (21%). Отличие в компонентном составе БАВ плодов р. пятнистой, выращенной в разных географических регионах Европы, позволило выявить две хеморасы этого лекарственного растения — силибиновую и силидианиновую в зависимости от способности накапливать в большем количестве один из флаволигнанов — силибин или силидианин соответственно [12, 13].

В научной литературе ограничены сведения о минеральном составе плодов р. пятнистой [14,15] и практически не встречаются данные о содержании макро- и микроэлементов в масле из плодов р. пятнистой. В связи с этим целью данной работы является определение химического состава плодов и масла р. пятнистой, дикорастущей на территории Республики Дагестан; определение выхода, числовых показателей и жирнокис-лотного состава жирного масла.

Экспериментальная часть

Растительный материал для исследования заготовлен в июле 2017 г. в с. Стальском районе Республики Дагестан. Сырье сушили при комнатной температуре на открытом воздухе. Сухие плоды р. пятнистой представляли собой зерна от коричневого с черными вкраплениями до полностью черного цвета длиной 57 мм, шириной от 2 до 4 мм, массой 21±1 мг. Числовые показатели плодов и жирного масла р. пятнистой определяли (влажность; зола, зола, не растворимая в соляной кислоте; жирное масло; сумма флаволигнанов) в соответствии требованиями ГФ XIII [16]. Содержание суммы флаволигнанов в плодах р. пятнистой определяли спектрофотометрическим методом с использованием спектрофотометра SPECORD 210 Plus BU (Analytik Jena, Германия). В качестве экстрагента использовали 95% спирт этиловый. Содержание жирного масла в плодах р. пятнистой определяли с использованием аппарата Сокслета и н-гексана в качестве экстрагента, экстрагировали в течение 12 ч, со скоростью 3-4 слива в ч. Гексан от масла отделяли с помощью вакуумного роторного испарителя ИР-1МЗ. Перед получением масла сверхкритической флюидной экстракцией диоксидом углерода (СКФЭ-СОг) плоды сушили в сушильном шкафу при температуре 50 °С измельчали на лабораторной мельнице JIM-201 до фракции 0.1-1.0 мм, выход фракции 99.0±0.3%. Масло получали на лабораторной экстракционной системе модели SFE 1000M1-2-FMC 50 (Waters Corporation США). Пробу измельченных плодов р. пятнистой (40 г) помещали в автоклав объемом 200 мл и обрабатывали под давлением диоксида углерода 400 бар, при температуре 40 °С и скорости потока диоксида углерода 50 г/мин в течение 60 мин. Числовые показатели качества масла определяли по стандартным методикам [16].

Для установления жирнокислотного состава масло подвергали переэтерификации раствором мети-лата натрия в метаноле по ГОСТ Р 51486 [17].

Определение метиловых эфиров жирных кислот осуществляли на газовом хроматографе Agilent Technologies 7820А GC System Maestro оснащенным масс-селективным детектором Agilent Technologies 5975 Series MSD с ионизацией электронным ударом, энергия ионизации 70 эВ. Для разделения метиловых эфиров жирных кислот использовали кварцевую капиллярную колонку с малополярной неподвижной фазой HP — 5ms 30 м х 0.25 мм с толщиной пленки 0.25 мкм. Условия анализа: температура 185 °С, 50 мин изотерма [18]. Идентификацию соединений осуществляли сравнением экспериментальных масс-спектров с библиотечными (Wiley275 и NIST98) масс-спектрами. Количественное определение жирных кислот с С14-С20 проводили по площадям соответствующих пиков на хроматограмме, построенной по полному ионному току.

Для определения минерального состава плодов р. пятнистой и жирного масла образцы проб по 0.5 г подвергали обработке 7 мл концентрированной азотной кислоты марки «осч» и 1 мл пергидроля марки «хч» в автоклаве системы микроволновой минерализации TOPware (Analytik Jena) при температуре 190 °С в те-

чение 30 мин. Полученные суспензии фильтровали и доводили в мерных колбах на 25 мл до метки биди-стиллированной водой. В полученных растворах макро- и микроэлементы определяли атомно-адсорбцион-ным методом с использованием режимов пламенной и электротермической атомизации на приборе contra АА 700 (Analytik Jena Германия).

Обсуждение результатов

Результаты определения числовых показателей качества плодов р. пятнистой, произрастающей в Республике Дагестан в диком виде, приведены в таблице 1.

По полученным числовым данным можно сделать вывод, что плоды р. пятнистой, произрастающей в Дагестане, соответствуют требованиям ГФ XIII [16], и могут быть использованы в качестве лекарственного растительного сырья.

Определены выход и физико-химические показатели образцов масел, полученных из плодов р. Пятнистой, исчерпывающей экстракцией н-гексаном в течение 12 ч в аппарате Соке лета, и СКФ-экстракцией диоксидом углерода в течение 1 ч (табл. 2.).

Из данных, представленных в таблице 2, следует, что при проведении процесса СКФЭ-СОг под давлением диоксида углерода 400 бар, при температуре 40 °С и скорости потока диоксида углерода 50 г/мин в течение 60 мин можно достичь практически полного извлечения натурального жирного масла из плодов р. пятнистой. Образцы масел из р. пятнистой, полученные СКФЭ-СОг и экстракцией н-гексаном, по показателям качества сравнимы, относительно низкое значение плотности образца масла, полученного экстракцией н-гексаном, связано с остаточным содержанием экстрагента. Следует отметить, что содержание жирного масла в плодах р. пятнистой, произрастающей в Дагестане, чуть ниже, чем в плодах р. пятнистой, культивируемой в Самарской области 28% [9], но выше, чем плодах р. Пятнистой, произрастающей в Марокко 19% [10], Индии 20% [19] и Армении 21% [11]. Выявлено, что масло, полученное нами, характеризуется более высоким значением йодного числа (115-119) по сравнению с маслом, полученным из плодов р. пятнистой, культивируемой в Самарской области (60-80) [9], и сравнимо по йодному числу и числу омыления, с маслами, полученными из плодов р. пятнистой, произрастающей в Индии [19] и Азербайджане [20].

В таблице 3 представлены средние значения результатов определения жирнокислотного состава шести образцов масел из плодов р. пятнистой, полученных СКФЭ-СОг и экстракцией н-гексаном, и для сравнения литературные данные.

Основными компонентами масла из плодов р. пятнистой, произрастающей в Дагестане, являются незаменимые ненасыщенные жирные кислоты: линолевая (омега-6) и олеиновая (омега-9), на долю которых приходится примерно 85% от общей суммы идентифицированных жирных кислот. По этому показателю, как и йодному числу, полученное масло сравнимо с маслами из плодов р. пятнистой, произрастающей в Азербайджане, Индии и других странах с жарким климатом [19-21]; значительно отличается от масла, полученного из плодов р. пятнистой, культивируемой в Самарской области [9].

Таблица 1. Числовые показатели плодов расторопши пятнистой, произрастающей в Дагестане

Показатель Содержание, % Требование ГФ XIII, %

Влажность 4.7 Не более 12

Зола общая 5.6 Не более 6

Зола, нерастворимая в 10% НС1 3.9 Не более 4

Жирное масло 26.1 Не менее 15

Сумма флаволигнанов 3.4 Не менее 2.4

Таблица 2. Физико-химические показатели масла из плодов расторопши пятнистой, произрастающей

в Дагестане

Метод получения масла

СКФЭ-СОг Экстракция н-гексаном

Технологический выход, % 25±1 26±1

Плотность, г/см3 0.9265 0.8936

Показатель преломления 1.4716 1.4652

Число омыления, мгКОН/г 187 191

Эфирное число, мгКОН/г 183 187

Кислотное число, мгКОН/г 4 4.3

Йодное число, г Ь/100 г 115 119

Перекисное число, ммоль/кг 2.7 3.4

Таблица 3. Жиро но кислотный состав масла из плодов расторопши пятнистой, произрастающей в Дагестане

Название кислоты Время выхода, мин Содержание, % Литературные данные, %

[9] [16] [19] [21]

Миристиновая (С14:о) 5.737 0.17±0.06 0.13±0.05 0.1 — 0.09

Пальминитовая (Сшо) 11.307 7.7±0.4 9.9±0.2 9.0 9.6 8.0

Линоленовая (Сжз) — — — 3.4 5.2 —

Линолевая (Сжг) 20.885 64±2 35±3 46 46 57

Олеиновая (Сш) 21.280 23±1 26±4 33 31 21

Стеариновая (Сжо) 23.219 3.0±0.2 11±1.0 6 2.86 4.8

Арахиновая (Сго:о) 26.096 1.5±0.7 6.9±0.6 — — 2.7

Следует отметить, что натуральное масло из плодов р. пятнистой, полученное экстракцией диоксидом углерода, по содержанию линолевой кислоты сравнимо с маслом из косточек винограда [22]; богаче, чем коммерческие масла из сои, индийской горчицы, рапса, арахиса, подсолнечника, сафлора и другого растительного сырья. В связи с большим содержанием в масле плодов р. пятнистой ненасыщенных карбоновых кислот ее можно использовать в качестве холестеринпонижающего средства.

Результаты определения макро- и микроэлементов в плодах и масле р. пятнистой приведены в таблице 4. В составе плодов из макроэлементов, как и следовало ожидать, преобладают кальций, калий, магний. Однако содержание калия и кальция в плодах р. пятнистой, произрастающей в Дагестане, меньше примерно в 4 раза, магния — в 2 раза, чем описано в литературе [14, 15]. Из микроэлементов в плодах в наибольшем количестве обнаружены железо, медь, цинк, хром, стронций и марганец. Причем их содержание на один-два порядка выше по сравнению с литературными данными [14, 15]. Содержание высокотоксичных элементов — кадмия и свинца не превышает ПДК для лекарственно растительного сырья (1.0 и 6.0 мг/кг соответственно) [16]. В литературных источниках [14, 15] отмечено, что р. пятнистая наряду с медью концентрирует и селен. Однако в плодах р. Пятнистой, произрастающей в Дагестане, и, соответственно, в масле селен не обнаружен.

Существенное отличие значений содержания макро- и микроэлементов в исследуемых плодах р. пятнистой, по сравнению с литературными данными [14, 15], по-видимому, связано с каштановым, горно-каштановым типом почв и сухим, полусухим и умеренно континентальным климатом в низменном и предгорном Дагестане.

В рекламных проспектах часто отмечают, что в растительных маслах наряду с органическими БАВ в терапевтических концентрациях содержатся и минеральные компоненты. Из результатов анализа масла следует (табл. 4), что в масло перешло не более 0.1% натрия, калия, магния, кальция, хрома, железа и других элементов, содержавшихся в плодах р. пятнистой. В основном все минеральные компоненты практически полностью остаются в шроте, полученном после извлечения масла из плодов р. пятнистой СКФЭ-СОг.

Таблица 4. Содержание макро- и микроэлементов в плодах и масле расторопши пятнистой, произрастающей в Дагестане

Элемент Содержание, мг/кг

Плоды Масло Шрот Плоды [14, 15]

Натрий (Ыа) 48 0.) 2160 0.1 2196 4200

Кальций (Са) 4353 0.5 4899 16600

Хром (Сг) 18 0.2 20 0.15

Марганец (Мп) 10 0.04 13 0.1

Железо (Ре) 111 0.2 95 80

Кобальт (Со) 1.9 0.03 1.5 —

Никель (№) 0.5 0.02 1.1 0.2

Медь (Си) 47 0.01 30 1.16

Цинк п) 46 0.02 56 0.71

Селен (Бе) Не обн. Не обн. Не обн. 23

Стронций (Бг) 16 0.01 50 0.08

Кадмий (Сс1) 0.6 Не обн. 0.7 —

Свинец (РЬ) 0.9 0.01 1.2 0.08

Выводы

1. Установлено, что плоды расторопши пятнистой, произрастающей в Республике Дагестан, содержат 26±1% жирного масла, характеризуются, относительно литературных данных, высоким содержанием микроэлементов: железа, меди, цинка, хрома, стронция, марганца. Содержание таких токсичных элементов, как кадмий и свинец, в плодах расторопши пятнистой не превышает ПДК для лекарственного растительного сырья.

2. Выявлено, что основными компонентами масла, полученного сверхкритической флюидной экстракцией диоксидом углерода, являются триглицериды: линолевой, олеиновой, пальмитиновой, стеариновой, арахиновой и миристиновой кислот. Суммарное содержание незаменимых ненасыщенных кислот — линолевой и олеиновой — составляет около 85%.

Список литературы

1. Зимин И.М. Библиотечка лекарственных растений: собрание народной и научной медицины. СПб., 1992. Т. 1. 264 с.

2. Лавренов В.К., ЛавреноваГ.В. Полная энциклопедия лекарственных растений. — СПб.; М., 1999. Т. 1. 736 с.

3. Алиев Х.У. Таксономический анализ флоры Янгиюртовского заказника (Низменный Дагестан) // Сочинский научно-исследовательский центр Российской академии наук. Сочи, 2015. С. 109-117.

4. Мамалиева М.М., Вагабова Ф. А., Мусаева A.M. Особенности внутри- и межпопуляционной изменчивости морфологических признаков расторопши пятнистой Silybum marianum (L.) Gaertn во флоре Дагестана // Биоразнообразие и рациональное использование природных ресурсов. Махачкала, 2015. С. 20-23.

5. Гамидова Н.Х., Магомедов У.М., Тажудинова З.Ш., Омаров Ф.Б. Распространение сорных растений на обрабатываемых землях равнинной подзоны южного Дагестана // Известия ДГПУ.109.

9. Куркин В.А., Сазонова О.В, Росихин Д.В., Рязанова Т.К. Жирокислотный состав масла плодов расторопши пятнистой, культивируемой в Самарской области // Химия растительного сырья. 2017. №3. С. 101-105. DOI: 10.14258/jcprm.2017031727.

10. Ismaili S.A., HarharH, Gharby S. et al. Chemical composition of two non-conventional oils in Morocco: Melia azadirachta snâSilybum marianum (L.) // Journal of Materials and Environmental Science. 2016. Vol. 7, N6. Pp. 2208-2213.

11. МнацаканянB.A., АнаникянГ.С., БабаханянМ.А., Оганесян Л.Э., ОвсепянГ.Ю., СаргисянС.А. Сравнительное изучение содержания жирного масла и флаволигнанов в семенах расторопши пятнистой (Silybum marianum (Lactucoideae) Gaertn.) почвенного и гидропонического происхождения // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. 2015. №12. С. 1445-1447.

12. Патент2129873 (РФ). Способ получения масла расторопши пятнистой, обладающего ранозаживляющей активностью / Е.В. Ахтемиров, В.А. Куркин, A.A. Лебедев, П.А. Лебедев, C.B. Первушкин, Е.В. Авдеева, В.Б. Бра-славский, Л.В. Симерзина, М.В. Булатова, Е.В. Кантария. 10.05.1999.

13. Corchete Р. Silybum marianum (L.) Gaertn: the source of Silymarin II Bioactive molecules and medicinal plants. Springer Berlin Heidelberg, 2008. Pp. 123-148.

14. Гончарова Т.А. Энциклопедия лекарственных растений: (лечение травами): в 2 т. Т. 1. М., 1997. 560 с.

15. Питкевич Э.С., Лызиков А.Н., Цаприлова C.B. Расторопша пятнистая-SilibumMarianum (L.) II Проблемы здоровья и экологии. 2008. №4. С. 119-126.

16. Государственная фармакопея Российской Федерации. ХШ изд., 2015. 1004 с.

17. ГОСТ 31665-2012. Масла растительные и жиры животные. Получение метиловых эфиров жирных кислот.

18. ГОСТ Р 51483-99. Масла растительные и животные жиры. Определение методом газовой хроматографии массовой доли метиловых эфиров индивидуальных жирных кислот к их сумме.

19. Bahl J. R., Bansal R. P., Richa Goel and Sushil Kumar. Properties of the seed of a dwarf cultivar of the pharmaceutical Silymarin producing plant Silybum marianum (Г.) Gaertn. developed in India // Indian Journal of Natural Products and Resources. 2015. Vol. 6, Issue 2. Pp. 127-133.

20. Гасымова Ш.А., Новрузов Э.Н., Мехтиева Н.П. Изучение химического состава жирного масла из семян Silybum marianum (Г.) Gaertn// Химия растительного сырья. 2017. №3. С. 107-111. DOI: 10.14258/jcprm.2017031585.

21. Assessment report on Silybum marianum (Г.) Gaertn. fructus. EMA/HMPC/294188/2013, 2018. 78 p.

22. Рамазанов А.Ш., Шахбанов К.Ш. Исследование масла из косточек винограда, получаемого экстракцией сверхкритическим даоксвдом углерода//Химия растительного сырья. 2018. № 1. С. 75-81. DOI: 10.14258/jcprm.2018012402.

Поступила в редакцию 25 сентября 2018 г.

После переработки 26 ноября 2018 г.

Принята к публикации 23 января 2019 г.

Для цитирования: Рамазанов А.Ш., Бадаева Ш.А., Шахбанов К.Ш. Химический состав плодов и масла расторопши пятнистой, произрастающей на территории Республики Дагестан // Химия растительного сырья. 2019. №2.

С. 113-118. DOI: 10.14258/jcprm.2019024441.

118

A.III. pama3ahob, III. A. Bajiaeba, Kill. iilaxeahob

RamazanovA.Sk*, Balaeva Sh. A., Shakhbanov K.Sh. CHEMICAL COMPOSITION OF FRUIT AND OIL SILYBUM MARIANUM, GROWING IN THE TERRITORY OF THE REPUBLIC OF DAGESTAN

Dagestan State University, M. Gadzhieva, 43a, Makhachkala, 367002 (Russia), e-mail: [email protected]

The object of the study were the fruits of milk thistle spotted (Silybum marianum L.) and fatty oil obtained from them by supercritical fluid extraction of carbon dioxide.

The aim of the study was to determine the chemical composition of fruits and fatty oil of milk thistle, growing in the Republic of Dagestan; to determine the quality and content of fatty acids in milk Thistle oil by gas-liquid chromatography with mass-selective detection. It is established that the fruits of Silybum marianum: contains 26±1% fatty oil and 3.4% of flavolignans; characterized by a low content of potassium, magnesium and calcium and a high content of microelements: iron, copper, zinc, chromium, strontium, manganese. The content of cadmium and lead in fruits does not exceed the MPC for medicinal plant raw materials. The indicators of oil quality from Thistle fruits are determined: the number of saponification is 187, the essential number is 183, the acid number is 4, the iodine number is 115 and the peroxide number is 2.7.

It was found that the main components of the oil obtained by supercritical fluid extraction with carbon dioxide are: linoleic (omega-6) 64±2%; oleic (omega-9) 23±1%; palmitic 7.7±0.4%; stearic 3.0±0.2%; arachinic 1.5±0.7% and myristic acid 0.17±0.06%. In the oil from the fruit of Silybum marianum discovered: potassium 13; calcium 0.5; iron 0.2; chromium 0.2; magnesium and sodium at 0.1 mg/kg.

Keywords: milk thistle, Silybum marianum (L.) Gaertn., fruits, milk thistle oil, flavolignans, quality characteristics, fatty acids, mineral elements.

References

1. Zimin I.M. Bibliotechka lekarstvennyh rastenij: sobranie narodnoj i nauchnoj mediciny [Library of medicinal plants: collection of folk and scientific medicine], Saint-Petersburg, 1992, vol. 1, 264 p. (in Russ.).

2. Lavrenov V.K., Lavrenova G.V. Polnaya ehnciklopediya lekarstvennyh rastenij [Complete encyclopedia of medicinal plants], Saint-Petersburg; Moscow, 1999, vol. 1, 736 p. (in Russ.).

3. Aliev H.U. Sochinskij nauchno-issledovatel’skij centr Rossijskoj akademii nauk. Sochi, 2015, pp. 109-117. (in Russ.).

4. Mamalieva M.M., Vagabova F. A., Musaeva A. M. Bioraznoobrazie i racional’noe ispol’zovanieprirodnyh resursov.109. (in Russ.).

9. Kurkin V.A., Sazonova O.V, Rosihin D.V., Ryazanova T.K. Khimiia rastitel’nogo syr’ia, 2017, no. 3, pp. 101-105. DOI: 10.14258/jcprm.2017031727. (in Russ.).

10. Ismaili S.A.,HarharH, Gharby S. etal. Journal of Materials and Environmental Science, 2016, vol. 7, no. 6, pp. 2208-2213.

11. Mnacakanyan V.A., Ananikyan G.S., Babahanyan M.A., Oganesyan L.EH., Ovsepyan G.YU., Sargisyan S.A. Mezhdu-narodnyjzhurnalprikladnyh ifundamental’nyh issledovanij, 2015, no 12, pp. 1445-1447. (in Russ.).

12. Patent2129873 (RU). 10.05.1999. (inRuss.).

13. Corchete P. Bioactive molecules and medicinal plants, Springer Berlin Heidelberg, 2008, pp. 123-148.

14. Goncharova T. A. Ehnciklopediya lekarstvennyh rastenij: (lechenie travami) [Encyclopedia of medicinal plants: (herbal treatment)]: Vol. 1, Moscow, 1997, 560 p. (in Russ.).

15. Pitkevich Eh.S., Lyzikov A.N., Caprilova S.V. Problemy zdorov’ya i ehkologii, 2008, pp. 119-126. (inRuss.).

16. Gosudarstvennaya farmakopeya Rossijskoj Federacii. XIII izd. [State Pharmacopoeia of the Russian Federation. XIII edition], 2015, 1004 p. (inRuss.).

17. GOST 31665-2012. Masla rastitel’nye i zhiry zhivotnye. Poluchenie metilovykh efirov zhirnykh kislot. [State standard 31665-2012. Vegetable oils and animal fats. Production of fatty acid methyl esters], (in Russ.).

18. GOST R 51483-99. Masla rastitel’ny’e i zhivotny’e zhiry\ Opredelenie metodom gazovoj khromatografii massovoj doli metilovykh efrov individuaVnykh zhirnykh kislot k ikh summe. [State standard R 51483-99. Vegetable oils and animal fats. Determination by the gas chromatography method of the mass fraction of methyl esters of individual fatty acids to their sum], (in Russ).

19. Bahl J. R.,BansalR. P., Richa Goel and Sushil Kumar. Indian Journal ofNatural Products and Resources, 2015, vol. 6, issue 2, pp. 127-133.

20. Gasymova Sh.A., Novruzov Eh.N., Mekhtieva N.P. Khimiia rastitel’nogo syr’ia, 2017, no. 3, pp. 107-111. DOI: 10.14258/jcprm.2017031585. (inRuss.).

21. Assessment report on Silybum marianum (L.) Gaertn. fructus. EMA/HMPC/294188/2013, 2018. 78 p.

22. Ramazanov A.Sh., Shahbanov K.Sh. Khimiia rastitel’nogo syr’ia, 2018, no. 1, pp. 75-81. DOI: 10.1425 8/j cprm.2018012402. (inRuss.).

Received September 25, 2018 Revised November 26, 2018 Accepted January 23, 2019

For citing: Ramazanov A.Sh., Balaeva Sh. A., Shakhbanov K.Sh. Khimiya Rastitel’nogo Syr’ya, 2019, no. 2, pp. 113-118. (inRuss.). DOI: 10.14258/jcprm.2019024441.

* Corresponding author.

Расторопша пятнистая — свойства и состав (чертополох). Польза и вред расторопши



Свойства расторопши пятнистой (чертополох)

Сколько стоит расторопша пятнистая (чертополох) ( средняя цена за 1 упак.)?

Москва и Московская обл.

50 р.

 


Расторопша пятнистая или, как в народе называют растение чертополох, относится к  семейству Астровые. Отечественные садоводы нередко называют расторопшу не иначе как растение «остро-пестро». Это связано с отличительным внешним видом расторопши пятнистой. Расторопша — это однолетнее растение, высота которого не превышает 1,5 метров. Листья расторопши (чертополох) выделяются наличием колючек по краю. Цветет расторопша в летнее время крупными соцветиями яркого фиолетового или насыщенного малинного, плавно переходящего в бордовый цвета.


Ученые считают, что родиной расторопши пятнистой можно считать регион Средиземноморья. Как полагают исследователи первыми стали использовать расторопшу в кулинарии, а также как средство народной медицины жители таких стран как Италия, Франция, Греция, а также Израиль, Египет и Турция. В настоящее время расторопша пятнистая встречается во многих регионах мира. Отечественные садово-огородники причисляют расторопшу к агрессивным сорнякам, с которыми достаточно сложно бороться.

Состав расторопши (чертополоха)


Пожалуй, сорный статус растения — это всего лишь одна сторона медали, поскольку существует явная и научно доказанная польза расторопши (чертополох) для человеческого организма. Если обратить более пристальное внимание на химический состав расторопши (чертополох), то польза растения для организма человека станет очевидной. Думаем, наши предки не случайно много веков использовали полезные отличительные свойства расторопши (чертополох) в качестве целебного средства.


До настоящего времени в народной медицине, а кроме того и в фармакологическом производстве лекарственных средств используют различные составные части растения расторопша пятнистая. Однако, наибольшей популярностью пользуется растительное масло, которое получают из семян расторопши. В химическом составе расторопши (чертополох) содержится около 25% жирного масла, а кроме того достаточное количество других полезных для человеческого организма веществ и соединений.

Польза расторопши (чертополох)


Основная польза расторопши (чертополох) заключается в химическом составе растения, в котором содержатся белки природного происхождения, а также витамин К и другие макро- и микроэлементы. Примечательно то, что расторопша причисляется к растениям-медоносам. Собирая нектара, а кроме того цветочную пыльцу расторопши пчелы перерабатывают природный материал в мед, а также прополис или пергу, расторопшу используют не только в народной, но и официальной медицине для изготовления лекарственных средств, помогающий выводит из организма человека желчи.


Такие отличительные свойства расторопши (чертополох) связаны с тем, что растение оказывает гепатопротекторное действие. Для изготовления как целебных настоев, так и медицинских препаратов используют зрелые плоды-семянки расторопши пятнистой. Обычно, семена расторопши используют в процессе лечения некоторых заболеваний печени и селезенки. Научно доказано благотворное влияние расторопши при гепатите, желтухе, токсических поражениях печени.

Вред расторопши (чертополох)


Однако, при всех достоинствах растения помимо пользы существует и вред от расторопши пятнистой (чертополох), который может наступить в случае индивидуальной непереносимости. Кроме того, вред расторопша (чертополох) и производные лекарственные средства, произведенные на основе растения, могут нанести при наличии следующих заболеваниях: аппендицит, панкреатит, калькулезный холецистите, печеночных коликах, а также при рефлюксной болезни.

Калорийность расторопши пятнистой (чертополох) 396 кКал

Энергетическая ценность расторопши пятнистой (чертополох) (Соотношение белков, жиров, углеводов — бжу):


Белки: 24 г. (~96 кКал)
Жиры: 10 г. (~90 кКал)
Углеводы: 52.5 г. (~210 кКал)

Энергетическое соотношение (б|ж|у): 24%|23%|53%

Рецепты с расторопшой пятнистой (чертополох)



Рецепты с Расторопшой пятнистой (чертополох) не найдены

Пропорции продукта. Сколько грамм?


в 1 упаковке 100 граммов

 

Аналоги и похожие продукты

Просмотров: 9128


Калорийность расторопша. Химический состав и пищевая ценность.

Химический состав и анализ пищевой ценности

Пищевая ценность и химический состав

«расторопша».

В таблице приведено содержание пищевых веществ (калорийности, белков, жиров, углеводов, витаминов и минералов) на 100 грамм съедобной части.

Нутриент Количество Норма** % от нормы
в 100 г
% от нормы
в 100 ккал
100% нормы
Калорийность 396 кКал 1684 кКал 23.5% 5.9% 425 г
Белки 24 г 76 г 31.6% 8% 317 г
Жиры 10 г 56 г 17.9% 4.5% 560 г
Углеводы 52.5 г 219 г 24% 6.1% 417 г
Витамины
Витамин А, РЭ 3 мкг 900 мкг 0.3% 0.1% 30000 г
бета Каротин 0.2 мг 5 мг 4% 1% 2500 г
Витамин В1, тиамин 0.42 мг 1.5 мг 28% 7.1% 357 г
Витамин В2, рибофлавин 0.04 мг 1.8 мг 2.2% 0.6% 4500 г
Витамин В6, пиридоксин 0.52 мг 2 мг 26% 6.6% 385 г
Витамин В9, фолаты 40 мкг 400 мкг 10% 2.5% 1000 г
Витамин Е, альфа токоферол, ТЭ 0.3 мг 15 мг 2% 0.5% 5000 г
Витамин РР, НЭ 4.6 мг 20 мг 23% 5.8% 435 г
Микроэлементы
Алюминий, Al 100 мкг ~
Железо, Fe 27 мг 18 мг 150% 37.9% 67 г
Йод, I 4.5 мкг 150 мкг 3% 0.8% 3333 г
Кобальт, Co 8.3 мкг 10 мкг 83% 21% 120 г
Марганец, Mn 0.93 мг 2 мг 46.5% 11.7% 215 г
Медь, Cu 370 мкг 1000 мкг 37% 9.3% 270 г
Молибден, Mo 18.5 мкг 70 мкг 26.4% 6.7% 378 г
Никель, Ni 8.8 мкг ~
Олово, Sn 9.8 мкг ~
Титан, Ti 20 мкг ~
Фтор, F 28 мкг 4000 мкг 0.7% 0.2% 14286 г
Хром, Cr 2.4 мкг 50 мкг 4.8% 1.2% 2083 г
Цинк, Zn 1.68 мг 12 мг 14% 3.5% 714 г

Энергетическая ценность расторопша составляет 396 кКал.

Основной источник: Создан в приложении пользователем. Подробнее.

** В данной таблице указаны средние нормы витаминов и минералов для взрослого человека. Если вы хотите узнать нормы с учетом вашего пола, возраста и других факторов, тогда воспользуйтесь приложением
«Мой здоровый рацион».

Расторопша пятнистая

1

Семейство Астровые — Asteraceae

Расторопша ― это однолетнее или двулетнее травянистое растение высотой до 150 см. Стебель мощный, прямостоячий, слабоветвистый. Листья прикорневой розетки очень крупные (до 80 см длиной и 30 см шириной) продолговато-овальные, блестящие с белыми поперечными полосками. Цветки малиново-лиловые или пурпурные, собраны в крупные одиночные шаровидные корзинки с колючими листочками обертки. Плод ― бело-пятнистая семянка с хохолком и морщинистой поверхностью длиной 5 мм. Цветет все лето. Плоды созревают в сентябре-октябре.

Растение в России называют «чертополох» или «остро-пестро», а в англоязычных странах «milk thiestl» или «lady’s thistle» ― «молочный или женский чертополох» [1].

2

Химический состав

Основными действующими веществами, содержащимися в плодах расторопши являются флавоноиды и их производные (силибин, силикристин, силидианин, эриодиктиол, и др.), жирное масло (до 32 %), эфирное масло (0,08 %), алкалоиды, сапонины, смолы, слизи, органические кислоты, витамины Е, К, D, витамины группы В, жирное масло (16-28 %), биогенные амины (тирамин, гистамин), макро- и микроэлементы, белковые и др. вещества.

Плоды расторопши содержат уникальную группу биологически активных соединений ― флаволигнаны. Это флавоноиды, содержащие в своем составе фенилпропаноидный фрагмент (-С6-С3-), составляющие немногочисленную новую группу природных соединений, что дает основание относить флаволигнаны к фенилпропаноидам [3]. Важным классом биологически активных соединений плодов расторопши пятнистой является жирное масло, содержание которого достигает 20-30 %. Состав жирного масла расторопши пятнистой характеризуется наличием: линолевой ― 56,57 %, олеиновой ― 20,73 %, пальмитиновой ― 8,01 %, стеариновой ― 4,79 %, арахиновой ― 2,70 %, бегеновой ― 2,09 %, нонадециловой ― 1,11 %, лигноцериновой ― 0,69 %, миристиновой ― 0,09 % жирных кислот.

3

Распространение

Встречается в центральных и южных регионах европейской России, в Южной Сибири, на Кавказе, а также в Западной Европе, Малой Азии, Северной Америке, в Африке и Южной Австралии. Растет на сухих засоленных почвах, заброшенных полях, пустырях, вдоль дорог, сорных местах, огородах и садах как сорняк. В Среднем Поволжье и Краснодарском крае расторопша введена в культуру с целью получения лекарственного сырья.

4

Заготовка сырья

Для медицинских целей заготавливают зрелые высушенные плоды (семена) и корни. Семена собирают в августе-сентябре, когда засохнут обертки корзинок. Заготовку начинают рано утром, до распускания цветков, сушат и хранят сырье в хорошо проветриваемых помещениях 1 год. Корни выкапывают осенью, моют, сушат на солнце или при температуре 40-50  ̊С и хранят в плотно закрытой стеклянной таре.

5

Применение

Препараты расторопши оказывают следующие действия:

  • противовоспалительное;
  • гепатопротекторное;
  • ранозаживляющее;
  • противоязвенное;
  • эпителизирующее;
  • антиоксидантное;
  • противоопухолевое;
  • желчегонное;
  • иммуномодулирующее;
  • детоксикационное;
  • слабительное;
  • антисклеротическое;
  • общеукрепляющее;
  • мочегонное.

Расторопша относится к одним из эффективнейших гепатопротекторов: стабилизирует биомембраны клеток-гепатоцитов, улучшает антиоксидантную и детоксикационную функции печени, активирует синтез глутатиона, который является источником антиоксидантов, ускоряет регенерацию поврежденных клеток печени. Растение защищает нормальные гепатоциты от повреждения, повышая устойчивость к инфекционным агентам и токсинам.

Как гепатопротектор расторопша получила признание в средние века, и в этом качестве, начиная с XVI века, различные части растения (преимущественно настойку из семян) активно применяли в Европе. В современную медицинскую практику расторопша была введена в 60-х годах прошлого века, когда экстракт из ее семян ― силимарин стали получать промышленным способом [1]. Плоды расторопши пятнистой нашли широкое применение как гепатопротекторные, антиоксидантные и холеретические лекарственные средства [2].

Препараты из плодов расторопши усиливают образование и выведение желчи, повышают защитные свойства печени к инфекциям и различного рода отравлениям. Проявляют антиоксидантную активность, стимулируют синтез структурных белков и фосфолипидов, стабилизируют мембраны и ускоряют регенерацию клеток печени. Однако, основной интерес представляет гепатопротективная активность расторопши пятнистой при лечении и профилактике заболеваний и повреждений печени [4].

При приеме препаратов расторопши наблюдается улучшение секреторных функций ЖКТ, переваривания пищи за счет усиленной выработки желчи, увеличение защитных возможностей организма к действию инфекций и отравлений. Отмечается подавление синтезирования гистаминов, провоцирующих развитие аллергий и головной боли. Ускоряется метаболизм гормонов эстрогенов. Также расторопша способствует усвоению витаминов жирорастворимой группы, нормализует уровень холестерина и обеспечивает полное переваривание жиров без промежуточных продуктов. Способствует заживлению язв.

Терапевтическая эффективность препаратов из плодов расторопши пятнистой базируется на нескольких механизмах действия: силибин стимулирует синтез белка, что приводит к повышению восстановительной способности печени и образованию гепатоцитов; все флаволигнаны оказывают стабилизирующее действие на мембраны гепатоцитов и предотвращают проникновение гепатотоксинов во внутреннюю часть клетки [5].

Корни и семена расторопши используются в приготовлении отваров, применяемых в лечении заболеваний желудка, печени, при отеках и задержке мочи, судорог и радикулита и др.

Семена расторопши используются для приготовления масла, порошка и муки. Данные формы усиливают работу ЖКТ, эффективны при болезнях печени и селезенки, предупреждают отложение солей и укрепляют сосудистую стенку.

Порошок расторопши очищает кровь, уменьшает количество холестерина и сахара крови, выводит токсины, помогает похудеть.

Масло расторопши быстро заживляет раны, обладает анестезирующим и противовоспалительным действием и эффективно при лечении ожогов, ран, аллергической сыпи, а также ангины и гинекологических заболеваний. При внутреннем приеме масло помогает при язве желудка, гастрите, миопии. Обладает антисклеротическим действием, укрепляет сосудистые стенки и эффективно при сердечных заболеваниях. Используется для поднятия тонуса организма и укрепления иммунитета.

Листья используют для получения сока, который обладает слабительным, моче- и желчегонным эффектом.

6

Рецепты, способ применения и дозы

Для восстановления функций печени заваривают чай из семян растения; главное — без подсластителей. Чтобы приготовить средство, нужно 1 ч. л. плодов залить 200 мл кипятка, накрыть посуду и оставить на 30 минут. Процедить через марлю и принимать за полчаса до еды трижды в день.

Для очистки организма от токсинов поможет отвар из расторопши. 30 г семян слегка разминают в ступке и заливают 0,5 л кипятка. Емкость ставят на водяную баню и держат, пока начальный объем жидкости не уменьшится вдвое. Готовый отвар процеживают и принимают по 1 ст. л. три раза в день.

7

Продукция на основе расторопши

Гепатроп

Комплексная защита и питание печени

Артишок, расторопша и репешок обогащенные липоевой кислотой и таурином
Купить

8

Литература

[1]. Вовк Е. И. Расторопша в современной гепатологии: эстафета поколений из Древней Греции в наши дни. // РМЖ. 2010. – Т. 18. – № 30. – С. 1837-1842.
[2]. Минушкин О. Н. Гепатопротекторы в лечении хронических заболеваний печени различной этиологии/ О. Н. Минушкин, Л. В. Масловский, И. В. Зверков// Русский медицинский журнал. – 2003. – Т. 5. № 1.
[3]. Цаприлова С. В., Родионова Р. А. Расторопша пятнистая: химический состав, стандартизация, применение // Вестник фармации. 2008. – № 3 (41). – С. 92-104.
[4]. Шульпекова Ю. О. Флавоноиды расторопши пятнистой в лечении заболеваний печени // Русский медицинский журнал. – 2004. – Т. 12. № 5.
[5]. Щекатихина А. С., Гавриленко Н. В., Курченко В. П. Оценка содержания изомеров флаволигнанов расторопши пятнистой в гепатопротекторных препаратах // Вестник БГУ. Серия 2: Химия. Биология. География. 2010. – № 2. – С. 73-78.

Дата публикации: 17.07.2019

Похожие статьи

химический состав, активные элементы, использование и полезные свойства

В сегодняшней статье речь пойдет о целебных свойствах муки расторопши. Руководство по правильному употреблению поможет наладить процесс терапии. Вы ознакомитесь с рекомендациями специалистов о пользе и возможном вреде этого растения для внутренних органов.

Характеристика и описание

Шрот — это продукт, который остается после переработки семян расторопши пятнистой. Иными словами, это остатки семян одноименного растения. Сама трава представляет собой пестрое, розовато-фиолетовое соцветие, зафиксированное на стебле высотой 1,5-2 метра. Травянистое растение причислено к семейству Астровые. Обитает эта цветущая трава в пустырях, в полях, во дворах, близ автомобильных дорог или по краю лесополосы в степных регионах.

В народе лечебная трава носит много интересных названий: молочный, святой, пестрый чертополох; «лягушечник»; «Марьин татарник»; «подарок Девы Марии».

После сбора сами семена идут на производство масла, а все остатки — на изготовление порошка. Пленки (остатки) семян растения прессуются, а образованный таким образом мелкая мука (шрот), используется в терапии многих недугов. Эта простая сорная трава приносит нашему организму неизмеримую пользу. Это один из немногих природных порошков, помогающих внутренним органам и способствующих укреплению иммунной системы.

История применения в медицине

Расторопша — натуральное лекарство возрастом 2000 лет. На протяжении веков им лечили болезни печени и других органов. Родиной растения считается Атлантическое побережье и южная часть Европейского континента. Трава впервые была обнаружена на территориях современной Греции, Италии, Египта и Турции.

Еще античные врачеватели использовали шрот в своей практике. Древним грекам и римлянам были хорошо известны полезные и вредные свойства многих растений. Древние римляне с помощью святого чертополоха лечили хандру, болезни желчного пузыря и печени. В научном труде Авиценны и в других трактатах врачевателей того времени эта трава упоминается в роли мощного противоядия. Древние греки применяли семена при разного рода отравлениях, при укусах змей, пауков и других ядовитых паразитов.

Знаете ли вы? Известно, что римляне не умирали молодыми. Как это ни странно, в отличие от других народов, большинство римлян доживали до старости и могли похвастаться вполне привычной для нас продолжительностью жизни.

В Индии пестрый чертополох применяли в рамках аюрведической медицины.

В Средневековье большая часть сведений о древней лечебной практике была утеряна. Тем не менее некоторые отрывки трактатов удалось сохранить. Средневековые лекари продолжили изучение полезных свойств семян и верили в их действенность против гепатита.

Со временем растение стали культивировать в Германии при монастырях. Однако настоящую известность это натуральное лекарство получило лишь в середине XX столетия. Первое официальное изучение состава семян расторопши было проведено в 1968 году при мюнхенском фармацевтическом институте. Исследования произвели настоящую шумиху в медицинской науке и фармацевтической индустрии.

Немецкие ученые доказали, что в состав семян входит больше сотни важнейших для организма человека микроэлементов. Вскоре стали производить множество растительных препаратов на основе лягушечника. Современная медицина применяет эту траву чаще всего при профилактике болезней печени и желчного пузыря.

Химический состав и активные элементы

Мука расторопши содержит более 200 разнообразных полезных соединений, обладающих мощными защитными и восстанавливающими свойствами:

Плюс к этому, мука содержит большое количество клетчатки, микро- и макроэлементов (калий, магний, натрий, кальций, железо, цинк, ванадий, бор, хром и прочие), органических и жирных кислот (Омега-6,9), моно- и дисахаридов, сапонинов и алкалоидов. А что касается белка, то 30 грамм шрота содержат третью часть нормы белка для взрослого человека.

В составе порошка также обнаружен дигидрокверцетин (таксифолин) — главный компонент ряда лекарственных препаратов.

Но важнейшим ключевым компонентом семян считается силимарин. Это особая редкая группа соединений (флаволигнаны). Она включает в себя ряд активных веществ: силибинин (70%), силикристин (15%), силидианин (10%) и изосилибин (5%). Наиболее сильным ученые считают силибинин.

Показания к применению

Порошок обычно назначают в предупредительных целях. Шрот расторопши позволяет вывести токсины при отравлениях и защитить внутренние органы от аллергенов, помогает переварить чрезмерное количество принимаемой пищи, а также исключает угрозу интоксикации при приёме большого числа медикаментов.

Заболевания, при которых показан прием шрота расторопши:

  • цирроз печени;
  • всевозможные поражения печени;
  • печеночная недостаточность;
  • гепатит;
  • холецистит;
  • алкогольная интоксикация.

Кроме того, порошок расторопши оказывает влияние на метаболизм, на работу кишечника, поджелудочной железы и почек.

За счёт свойства абсорбировать шрот часто применяют в косметологии для борьбы с угрями и облысением. Производятся крема и мази, в которых обязательным компонентом является шрот из семян.

Лечебные свойства

Рассмотрим более детально все полезные свойства этого природного лекарства.

Профилактика и лечение печени

Благодаря универсальному биохимическому составу шелуха больше всего ценится именно в восстановлении печени (способствует формированию новых клеток данного органа).

Порошок оказывает эффективное и благотворное профилактическое влияние на печень: защищает ее клетки от токсинов, алкоголя, вирусов, антибиотиков и радиации. А при необходимости помогает в лечении интоксикации данного органа (выводит токсины и другие пагубные соединения). Ему не страшен даже яд грибов бледной поганки. Медикаменты на основе шрота улучшают защитные, восстановительные, обменные процессы в печени, обновляют состав желчи, в целом нормализуют работоспособность печени. Укрепляется мембрана гепатоцитов, предупреждаются и тормозятся воспалительные процессы в печени.

При похудении

Целебная мука помогает в борьбе с лишним весом. В самой шелухе нет элементов, сжигающих жир или борющихся с чувством голода.

Но люди часто не могут скинуть вес по причине отравления организма, запоров, плохой усвояемости продуктов питания. Семена лягушечника исполняют вспомогательную роль в процессе похудения. Похудение достигается благодаря активизации обменных функций в организме (регулируя жировой обмен), стимуляции процесса очищения внутренних органов и избавления кишечника от шлаков.

Сахарный диабет

Шелуха семян расторопши показана лицам, страдающим диабетом. Продукт позволяет стабилизировать жировой метаболизм, способствует снижению уровня сахара и холестерина в крови.

Знаете ли вы? Согласно поверью, однажды тяжело больной бедняк обратился к Деве Марии с прошением о чудесном излечении. Богородица указала умирающему на колючие растения, которые произрастали вдоль огорода. Приняв истолченные семена этой травы, больной выздоровел спустя полгода. Отсюда и произошло одно из названий растения — «подарок Девы Марии».

Другие лечебные свойства

Большая концентрация органических веществ группы В и жирных кислот служит защитой для сердца, кровеносных сосудов, органов зрения.
Хлорофилл, ретинол и токоферол залечивают пораженную оболочку слизистой желудка и кишечника.

Достаточное количество калия нормализует водно-солевой метаболизм и уменьшает отёки.
Также шрот стабилизирует артериальное давление.

Порошок часто включают в состав препаратов, предотвращающих развитие варикозной болезни.

Благодаря очищающим способностям шрот улучшает состояние кожи, уменьшает воспаления (экзему, сыпь).

Плюс к этому, шелуха расторопши уменьшает различные аллергические проявления, помогает при переутомлении и потере сна.
Доказано благотворное воздействие порошка на функционирование мочеполовой системы.

Вред и противопоказания

Значительным плюсом является безвредность и хорошая переносимость шелухи расторопши. Однако желательно избегать передозировок. Принимая шрот, прислушивайтесь к своему организму и начинайте употребление с небольших порций.

При приеме порошка в высоких дозах возможен легкий слабительный эффект. Кроме того, большое количество калия и фосфора в шелухе может ухудшить общее состояние здоровья. Какие-либо аллергические реакции возникают очень редко.

Противопоказан порошок, если имеются проблемы с сердцем, психические расстройства, при наличии камней в желчном пузыре. Противопоказания также касаются людей, страдающих болезнями органов дыхания.

И, наконец, возможна индивидуальная чувствительность к порошку, что также является противопоказанием к его употреблению.

Важно! Врачи считают нежелательным прием шрота женщинам в период беременности и кормления грудью (стимулируется выход токсинов, которые через молоко попадут к ребенку) и маленьким детям до трех лет.

Инструкция использования

Чтобы не навредить своим внутренним органам, необходимо располагать знаниями о правилах приема целебной муки. Дозировка зависит от задачи, которая стоит перед врачом. Если продукт назначается в целях профилактики, то достаточно употреблять одну чайную ложку в утреннее время на голодный желудок, запивая водой. Результат будет достигнут, если проводить лечение курсами по 20-40 дней не более четырех раз в году.

В случае того или иного недуга доза зависит от тяжести состояния больного. Стандартная схема приёма выглядит следующим образом: употребляют 1 чайную ложку три раза в сутки за полчаса до приема пищи в течение 40 дней.

Детям старше трех лет прием продукта рекомендуется разделить на два раза по половине чайной ложки.

Важно! Перед употреблением шелухи расторопши непременно посетите специалиста и следуйте его рекомендациям. Это позволит избежать передозировок и других неприятностей.

Выбираем

Рассмотрим правила выбора продукта при покупке. Следуйте следующим несложным рекомендациям:

  • Покупайте порошок в прозрачных пакетах. Вы сможете рассмотреть содержание упаковки и будете уверены, что продукт чистый, не содержит посторонних примесей.
  • Выбирайте продукт темного цвета. Старайтесь не брать шрот желтых оттенков (это указывает на недозревшие плоды растения), окрас должен быть ближе к коричневому.
  • Покупайте продукт, расфасованный в естественных районах произрастания. Это южные местности — Турция, Кавказ, Крым.
  • Старайтесь не брать сразу много продукта. Не исключено, что у вас могут быть обнаружены индивидуальные аллергические явления.


Расторопша: масло или шрот

Одни народные лекари считают масло расторопши более ценным средством, чем шелуха. Масла богато полезными органическими веществами, железом и клетчаткой. Оно выводит шлаки, стабилизирует функции нервной системы, улучшает состояние сердечно-сосудистой системы. Благодаря витамину Е масло омолаживает кожу и тормозит процесс старения.

Другие специалисты утверждают, что только в порошке содержатся все полезные компоненты травы.

В любом случае — выберете вы масло или муку — не занимайтесь самолечением. Только врач может определить, что лучше подходит именно вашему организму.

Хранение

Продукт может потерять свои ценные свойства, если будет храниться в неподобающих условиях. Шрот расторопши необходимо держать в сухом темном месте, в плотно закрытой стеклянной банке. Берегите муку от воздействия прямых лучей солнца. Исключите попадание в порошок влаги.

Как видим, простое сорное растение способно оказать множество положительных эффектов на человеческий организм. Пользу от муки расторопши сложно переоценить, главное — грамотно ее использовать.

Расторопша для печени – восстановление и защита

КАК УПОТРЕБЛЯТЬ РАСТОРОПШУ

Народная медицина использует чай из расторопши, масло, настои, спиртовые настойки, порошок и урбеч из семян этого растения.

Семена расторопши можно смолоть в кофемолке (3-4 ч ложки семян), добавить немного мёда, чтобы получилась паста. Мёд поможет быстрейшему всасыванию полезных элементов из расторопши. Такую пасту желательно готовить на один день и хранить в холодильнике. Принимать по 1 чайной ложке за полчаса до еды 3 раза в день.

Порошок из семян можно просто добавлять в блюда, не подлежащие дальнейшей термической обработке. Максимальная доза в сутки – 3 чайные ложки.

Использование перемолотых семян и урбеча из расторопши помимо восстановления печени хорошо очищает кишечник от шлаков и токсинов. Эффективно при дисбактериозе и нерегулярном стуле.

Водный настой, или чай из семян, способствует регенерации печени, устраняет печеночное давление. Такой напиток назначается и при воспалении желчного пузыря. Готовить его просто: 1 чайную ложку семян залить стаканом кипятка и дать настояться 15 мин. Процедить, остудить и принимать в виде чая 3 раза в день.

Помимо этого, семена расторопши можно прорастить. Известно, что концентрация полезных веществ в свежих ростках увеличивается в 10 раз!

 

ПРОРАЩИВАНИЕ

  • промойте семена чистой водой и замочите их в воде на 12 часов в стеклянной банке. Сверху укройте банку марлей, сложенной в несколько раз (можно закрепить резинкой).
  • промойте семена, не открывая банку. После каждого промывания ставьте банку на блюдце вверх дном под углом 40-60 градусов. В блюдце налейте немного воды. Семена сами возьмут столько, сколько им необходимо. Промывать следует 2-3 раза в день. Процесс проращивания обычно занимает около 7 дней.
  • Промойте и просушите проростки. Их необходимо тщательно разжевывать (можно предварительно снять кожицу) и употреблять поштучно – 7-8 шт в день.
  • Хранить проростки можно 10 дней в холодильнике в плотно закрытой таре.

Очищение и восстановление печени с использованием расторопши следует проводить курсами от 4 до 6 недель.

Силибин, основной биологически активный компонент расторопши (Silybum marianum L. Gaernt.) — химия, биодоступность и метаболизм

Молекулы. 2017 ноя; 22 (11): 1942.

Кафедра общей биохимии, факультет биологии и защиты окружающей среды, Лодзинский университет, Поморска 141/143, 90-236 Лодзь, Польша; [email protected]; Тел. / Факс: + 48-42-635-4336

Поступила 10.10.2017; Принято 8 ноября 2017 г.

Лицензиат MDPI, Базель, Швейцария. Эта статья представляет собой статью в открытом доступе, распространяемую в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution (CC BY) (http: // creativecommons.org / licenses / by / 4.0 /). Эту статью цитировали в других статьях в PMC.

Abstract

Расторопша пятнистая ( Silybum marianum ) — лекарственное растение, которое на протяжении тысячелетий использовалось как средство от различных болезней. Основным компонентом фруктового экстракта S. marianum (силимарин) является флавонолигнан, называемый силибином, который является не только основным элементом силимарина, но и наиболее активным ингредиентом этого экстракта, что было подтверждено в различных исследованиях.Это соединение принадлежит к группе флавоноидов, известных как флавонолигнаны. Структура Силибина состоит из двух основных частей. Первый основан на таксифолине, второй — на фенилпропаноидной единице, которым в данном случае является конифериловый спирт. Эти две единицы связаны в одну структуру оксерановым кольцом. С 1970-х годов силибин считается в официальной медицине веществом с гепатопротекторными свойствами. Существует большое количество исследований, демонстрирующих многие другие полезные свойства силибина, но до сих пор не хватает статей, посвященных его молекулярной структуре, химии, метаболизму и новой форме применения.Поэтому целью данной статьи является обзор литературы, представляющий и систематизирующий наши знания о молекуле силибина, с особым акцентом на ее структуру, химию, биодоступность и метаболизм.

Ключевые слова: силибин, силимарин, химия, биодоступность

1. Введение

Расторопша пятнистая ( Silybum marianum L. Gaernt.), Иногда называемая диким артишоком, является лекарственным растением, которое использовалось на протяжении тысячелетий. как средство от самых разных недугов.[1]. Расторопша пятнистая — однолетнее или двулетнее растение семейства сложноцветных , цветущее в июле – августе красновато-пурпурными цветками. Расторопша должна расти в теплой атмосфере и сухой почве, и вырастет до 3 м в высоту и 1 м в ширину. Однако чаще всего достигает 0,9–1,8 м в высоту. Места обитания расторопши — Южная Европа, Юг России, Малая Азия и Северная Африка, а также она натурализовалась в Северной и Южной Америке, а также в Южной Австралии [2]. Головки цветков расторопши имеют диаметр 4–8 см и содержат около 50–200 трубчатых соцветий (отдельные цветки, составляющие часть группы цветов), размер которых составляет 13–25 мм и цвет варьируется от пурпурного до пурпурного.Прицветники под цветками широкие и жесткие с округлым отростком, заканчивающимся шипом. У этого растения один длинный стержневой корень. Расторопша пятнистая имеет пестрые темно-светло-зеленые колючие листья длиной до 75 см и шириной до 30 см, гладкие на верхней поверхности и опушенные на нижней. Листья имеют молочно-белые прожилки, которые послужили основанием для его общего названия Silybum marianum.

Неизвестно, есть ли у расторопши плоды или семена. С ботанической точки зрения, у этого растения есть ципсела, которая выглядит как семя, но технически является плодом.Каждый плод (имеющий запах какао и маслянистый горький вкус) имеет длину около 5–8 мм, ширину до 2–3 мм и толщину 1,5 мм, с глянцевой шелухой от коричневато-черной до сероватой. Они голые, но имеют белый шелковистый хохолок (придаток) из тонких щетинок. Плоды соединяются вокруг кольца ().

Расторопша пятнистая ( Silybum marianum L. Gaernt.).

Из Silybum marianum плодов использовались матерями для стимулирования производства молока. S. marianum также связан с легендой о том, что белые прожилки на листьях растения образовались из-за капли молока матери Иисуса.Покидая Египет с младенцем Иисусом, она находит убежище в беседке, сделанной из колючих листьев расторопши. Благодаря этой легенде расторопшу иногда называют чертополохом, чертополохом святой Марии, чертополохом святым, чертополохом святой девственницы или венцом Христа [2].

Silybum marianum использовался со времен древних врачей и травников для лечения ряда дисфункций печени и заболеваний желчного пузыря. Первые упоминания об этом растении можно найти в Ветхом Завете (Бытие 3:18).В Древней Греции Silybum marianum применяли для лечения дисфункции печени. Также было обнаружено, что индийские и китайские лекарства использовали Silybum marianum в клинической практике для лечения заболеваний печени и желчного пузыря [2]. Его гепатопротекторное действие доказано многими исследователями [3,4,5]. Благодаря своим целебным свойствам силимарин — экстракт плодов расторопши — был классифицирован ВОЗ в 1970-х годах как официальное лекарство с гепатопротекторными свойствами [6].

Силимарин составляет 1,5–3% от сухой массы плода и представляет собой смесь изомеров уникальных флавоноидных комплексов — флавонолигнанов. Основными представителями этой группы, представленными в силимарине, являются силибин, изосилибин, силихристин, изосилихристин, силидианин и силимонин [2,7,8,9,10,11]. В химический состав плодов расторопши, помимо флавонолигнанов, входят и другие флавоноиды (такие как таксифолин, кверцетин, дигидрокэмпферол, кемпферол, апигенин, нарингин, эриодиктиол и хризоэриол), 5,7-дигидроксихромон, дегидроконифериловый спирт (60% -ный линолеум кислота; 30% олеиновая кислота; 9% пальмитиновая кислота), токоферол, стерины (холестерин, кампестерин, стигмастерин и ситостерин), сахара (арабиноза, рамноза, ксилоза и глюкоза) и белки [2].Однако самая высокая концентрация, составляющая примерно 50–70% экстракта, — это силибин, который является основным биологически активным компонентом экстракта, что было подтверждено в различных исследованиях. Концентрации силибина, обычно обнаруживаемые в обычных фармацевтических продуктах, содержащих силимарин, находятся в диапазоне 20-40% [11]. Помимо гепатопротекторного действия, силибин обладает сильными антиоксидантными свойствами и модулирует множество клеточных сигнальных путей, что приводит к снижению количества провоспалительных медиаторов [12].Силибин также изучается как потенциальное противоопухолевое и химиопрофилактическое средство [13]. Исследования, проведенные в прошлом году, показывают, что силибин способен ингибировать сериновые протеазы, участвующие в процессе свертывания крови [14,15], а также снижать реакцию тромбоцитов на физиологические агонисты [16,17,18,19].

2. Структура и химия силибина

Химическая структура силибина была впервые установлена ​​Пелтером и Гензелем в 1968 году путем тщательного исследования 1 H-ЯМР (100 МГц, ДМСО- d 6 ) и МС. спектры [20]; однако абсолютная конфигурация силибина в положениях C-2 и C-3 была обнаружена с помощью деградационного метода теми же исследователями в 1975 г. [21].Силибин, который также называют флавобином, силливером, силибином, силимарином I, силибиной и силибином, имеет молекулярную формулу C 25 H 22 O 10 и молекулярную массу 482,441, CAS No. 22888-70. -6 (данные получены с сайта pubchem). Структура силибина состоит из двух основных единиц. Первый основан на таксифолине, который является флавононольной группой флавоноидов. Вторая — это фенилпропаноидная единица, которой в данном случае является конифериловый спирт. Эти две единицы связаны в одну структуру оксерановым кольцом [22,23].

Структуру силибина можно охарактеризовать как небольшую, высоко функционализированную молекулу с чередующимися карбо- и гетероциклами. Это соединение очень стабильно в кислых условиях Бренстеда, тогда как в присутствии кислот Льюиса или в основных условиях стабильность снижается. Кроме того, длительное нагревание свыше 100 ° C вызывает разрушение его скелета. Силибин довольно устойчив к восстановлению, но легко окисляется двумя молекулами кислорода до 2,3-дегидросилибина [24].

Силибин в нейтральных водных растворах имеет слабые кислотные свойства с p K a , равным 6.63 для группы 5-OH, 7,7–7,95 для группы 7-OH и 11,0 для группы 20-OH [25,26].

В структуре силибина мы можем распознать пять гидроксильных групп, которые являются основными мишенями процесса дериватизации. Три из этих гидроксильных групп (5-ОН, 7-ОН и 20-ОН) имеют фенольную природу. Группа 5-ОН имеет очень прочную водородную связь с соседней оксогруппой, которая находится в сопряжении с ароматическим кольцом и действует как донор пары свободных электронов водородной связи с группой 5-ОН.7-ОН и 20-ОН имеют аналогичные свойства, хотя группа С-7 ОН более реакционноспособна, чем группа 20-ОН, из-за ее более низких стерических затруднений и наличия водородной связи. Группа C-23 OH обладает свойствами, ведущими к этеризации или окислению карбоксильных групп. Группа C-3 OH может быть легко окислена (даже кислородом воздуха) до кетона, который отвечает за создание 2,3-дегидросилибина. Силибин плохо растворим в полярных протонных растворителях (EtOH и MeOH) и нерастворим в неполярных растворителях (хлороформе и петролейном эфире), но хорошо растворим в полярных апротонных растворителях, таких как ДМСО, ацетон, ДМФ и ТГФ [24].

В природе силибин встречается в форме двух транс диастереоизомеров: A и B. Эти два диастереоизомера различаются по ссылочным положениям C-10 и C-11 в 1,4-бензодиоксановом кольце [22,27 ]. Силибин A и силибин B имеют спектры ЯМР 1H и 13C, которые очень похожи (без каких-либо характерных сигналов) и затрудняют детальную идентификацию индивидуальных изомеров [28]. Самый популярный метод разделения этих двух диастереоизомеров — это высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ), которая позволяет различать молекулы путем анализа времени удерживания [29,30].Несмотря на проблемы со спектрами ЯМР, абсолютные конфигурации этих диастереоизомеров были установлены следующим образом: силибин A — 2 R , 3 R , 10 R , 11 R изомер с собственным названием IUPAC (2 R , 3 R ) -2 — [(2 R , 3 R ) -2,3-дигидро-3- (4-гидрокси-3-метоксифенил) -2- (гидроксиметил) -1, 4-бензодиоксин-6-ил] -2,3-дигидро-3,5,7-тригидрокси-4 H -1-бензопиран-4-он. Silybin B имеет конфигурацию 2 R , 3 R , 10 S , 11 S и имя IUPAC (2 R , 3 R ) -2 — [(2 S , 3 S ) -2,3-дигидро-3- (4-гидрокси-3-метоксифенил) -2- (гидроксиметил) -1,4-бензодиоксин-6-ил] -2,3-дигидро-3,5, 7-тригидрокси-4 H -1-бензопиран-4-он () [28,31,32].

Диастереоизомеры силибина также имеют разные параметры оптического вращения: силибин A имеет [α] D23 + 20,0 ° ( c 0,21, ацетон), а силибин B имеет [α] D23 -1,07 ° ( c 0,28, ацетон) [32]. Различия между силибином A и силибином B также наблюдаются после кристаллизации соединения. Силибин A (MeOH – H 2 O) образует желтоватые плоские кристаллы с температурой плавления 162–163 ° C, в то время как силибин B образует кристаллы с желтыми зернами (MeOH – H 2 O) с температурой плавления 158–160 ° C. ° С [28].

В Silybum marianum флавонолигнаны образованы комбинацией флавоноидных и лигнановых структур. Это происходит за счет процессов окислительного связывания между флавоноидами и фенилпропаноидом. Первая гипотеза этого процесса была описана Фройденбергом [33] и подтверждена Гензелем [34,35]. Биосинтез силибина из (+) — таксифолина и кониферилового спирта — это окислительный процесс, катализируемый ферментом пероксидазой [36]. Первый этап этого процесса включает окисление субстратов одним электроном, что приводит к образованию свободных радикалов, полученных как из таксифолина, так и из кониферилового спирта.Эти люди вступают в реакцию на стадии связывания O-β, что приводит к образованию аддукта. Впоследствии аддукт подвергается циклизации за счет присоединения фенольного нуклеофила к хининметиду, генерируемого конифериловым спиртом. Образование двух диастереоизомеров силибина указывает на то, что реакция радикального сочетания не является стереоспецифической [36,37].

3. Метаболизм силибина

После перорального приема силибин подвергается обширной энтерогепатической циркуляции. Период полувыведения силибина составляет примерно 6 часов [38].Установлено, что 3–8% перорального силибина выводится в неизмененном виде с мочой. Около 80% силибина выводится с желчью в виде конъюгатов глюкуронидов и сульфатов (концентрация силибина в желчи в 60–100 раз выше, чем в сыворотке крови, и достигает уровня даже 0,1 мМ) [38,39,40]. Предполагается, что 20–40% желчного силибина восстанавливается, а оставшаяся часть выводится с калом [38]. Силибин претерпевает фазу I и фазу II биотрансформации в клетках печени [41].Исследования, проведенные в последнее десятилетие, очень четко показывают, что силибин взаимодействует с ограниченным числом цитохромов (CYP) [42]. Несколько исследований in vitro показали, что экстракты силимарина и различные отдельные компоненты ингибируют CYP450 2D6, CYP450 2E1, CYP450 3A4, CYP450 2C9 и CYP450 2C8 [43,44,45]. Однако Кавагути-Судзуки и др. [46] продемонстрировали, что силимарин не оказывает значительного влияния на активность CYP450 1A2, CYP450 2C9, CYP450 2D6 или CYP 450 3A4 / 5.

Используя ядерный магнитный резонанс (ЯМР), Jancova et al.[47] продемонстрировали, что силибин метаболизируется in vitro с помощью CYP450 2C8 в O -деметилированный силибин (основной), а также метаболиты моно- и дигидроксисилибина (второстепенные). Присутствие этих метаболитов было также подтверждено Гунаратной и Чжаном [48] с помощью жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (ЖХ-МС). Кроме того, они также идентифицировали ряд других гидроксилированных метаболитов силибина, хотя сайт гидроксилирования не был определен с помощью ЯМР, и точная структура этих метаболитов остается неизвестной.Тем не менее, фаза I играет незначительную роль в метаболизме силибина in vivo [49].

Моноглюкурониды и диглюкурониды силибина, а также моносульфаты силибина и сульфат диглюкуронидов силибина образуются во время фазы II биотрансформации силибина [41]. Эксперименты с глюкуронилтрансферазой печени овцы, описанные Kren et al. [50] показали, что силибин глюкуронидируется по трем -ОН группам (C-5, C-7 и C-20). Но у людей глюкуронизация силибина происходит в основном по C-20 и C-7.Кроме того, очень важную роль в метаболизме силибина играет стереоселективность процесса глюкуронизации. Силибин B глюкуронидируется более эффективно, и глюкуронирование более предпочтительно в положении C-20. Силибин А глюкуронидируется с одинаковой эффективностью как в положениях С-7, так и в положениях С-20 [31].

Глюкурониды силибина, образующиеся в фазе II, затем транспортируются желчными путями в кишечный тракт, где бактериальные ферменты расщепляют сахарные фрагменты и высвобождают агликоны силибина, которые снова могут абсорбироваться, тем самым способствуя энтерогепатической циркуляции [39,51].

4. Биодоступность и фармакокинетика в различных формах введения силибина

Из-за своей высокогидрофобной и неионизируемой химической структуры силибин имеет плохую растворимость в воде, составляющую менее 50 мкг / мл, и это оказывает большое влияние на его биодоступность [ 52]. Однако растворимость силибина значительно увеличивается в различных органических растворителях: например, параметры растворимости силибина в транскутоле, этаноле, полисорбате 20 или глицерилмоноолеате увеличиваются до 350.1, 225,2, 131,3 и 33,2 мг / мл соответственно [41]. После перорального приема силибин быстро всасывается в желудке (Tmax составляет около 2–4 часов, а t 1/2 — около 6–8 часов). Однако, как упоминалось ранее, эффективность поглощения довольно низкая [40,53,54]. Исследования, проведенные на моделях крыс, показали, что абсолютная биодоступность чистой формы силибина при пероральном приеме находится на уровне 0,95% [55].

Биодоступность силибина в желудочно-кишечном тракте зависит от различных факторов, таких как концентрация препарата и наличие дополнительных веществ солюбилизирующего характера (например,жиры, белки, аминокислоты, холестерин или другие флавоноиды) [56].

Концентрация силибина в крови после перорального приема обычных препаратов на основе только экстракта силимарина считается низкой. Одно из первых исследований биодоступности силибина было проведено Lorenz et al. [39]. В их исследовании шести здоровых субъектов максимальные концентрации в сыворотке (Cmax) после введения 240 мг силибина были низкими и колебались от 0,18 до 0,62 мкг / мл. Однако уровни секретируемой желчи были примерно в 100 раз выше, чем в сыворотке крови, варьируя от 11 до 44 мкг / мл.В исследовании Usman et al. у здоровых добровольцев мужского пола, получавших 200 мг таблеток силимарина перорально, значения Cmax составляли 1,9 ± 0,1 и 2,9 ± 0,3 мкг / мл; параметры площади под кривой (AUC) составляли 10,8 ± 0,4 и 11,2 ± 0,7 мкг / мл × ч; Параметры Tmax составляли 1,8 и 1,9 ч, а параметры t 1/2 — 2,5 и 3,8 ч [57]. Kim et al. Провели сравнение пероральной биодоступности трех различных препаратов силимарина, содержащих силибин с разным уровнем фрагментации — капсулы Ливермана, капсулы легалон ® и таблеток силимарина — на 24 здоровых добровольцах.[58]. Каждый субъект получил дозу силибина 120 мг в перекрестном исследовании 3 × 3. Полученные результаты продемонстрировали различия в максимальных концентрациях в плазме, полученных для этих препаратов, составляющих 6,04, 1,33 и 1,13 мкг / мл соответственно, а параметры AUC составляли 13,9, 5,59 и 4,24 мкг / мл × ч соответственно. Эти результаты показывают, что биодоступность силибина зависит от формы введения силимарина.

Биодоступность силибина может быть значительно улучшена путем добавления солюбилизирующих веществ к стандартному фармацевтическому продукту силимарина [49].Другим потенциальным способом увеличения пероральной биодоступности силибина является использование фосфатидилхолина [2,59] в его приготовлении, поскольку при этом образуются фитосомы. Известно, что фитосомы представляют собой систему доставки фитолипидов, образующую мост между конвекционными системами доставки и новыми системами доставки. Фитосомы представляют собой комплекс натурального продукта и природных фосфолипидов, таких как фосфолипиды сои. Этот комплекс получают в результате реакции стехиометрических количеств фосфолипидов и субстрата в соответствующем растворителе [60,61].Одно из первых фармакокинетических исследований препаратов с использованием таких комплексов было проведено Barzaghi et al. [62] с использованием силипида (IdB 1016) — комплекса силибина и фосфатидилхолина. Полученные ими результаты показали очевидное увеличение биодоступности силибина после перорального приема у здоровых людей. Cmax после введения 120 мг эквивалентов силибина составляла 298 нг / мл для силипида и 102 нг / мл для нормального силимарина, тогда как значения AUC составляли 881 и 257 нг / мл × ч соответственно.Эти значения были очень похожими после однократного приема, а также после 8-дневного приема. Эффект увеличения биодоступности комплекса силибина и фосфатидилхолина, вероятно, был связан с прохождением препарата через желудочно-кишечный тракт. Следующее сравнительное исследование фармакокинетики силипида и чистой формы силибина было проведено Morazzoni et al. [63]. Уровни Cmax неконъюгированного и общего силибина после введения силипида однократной пероральной дозы (200 мг / кг в виде силибина) составляли 8.17 и 74,23 мкг / мл, соответственно, тогда как средние значения AUC (0–6 ч) составляли 9,78 и 232,15 мкг / мл × ч соответственно. После введения нативной формы силибина уровни как неконъюгированного, так и общего соединения в плазме были ниже аналитического предела обнаружения. Ли и др. [64] исследовали фармакокинетику комплекса силибин-фосфатидилхолин (также известного как фитосома) у здоровых китайских добровольцев мужского пола. Уровни силибина в плазме были определены у 20 субъектов после приема однократных пероральных доз комплекса силибин-фосфатидилхолин (эквивалент 280 мг силибина).Силибин из этого комплекса быстро абсорбировался из желудочно-кишечного тракта (Tmax составлял от 0,67 до 2,67 ч, в среднем 1,4 ч. Значение Cmax в плазме составляло 4,24 ± 2,30 мкг / мл, а AUC достигала уровня 5,95 ± 1,90 мкг. / мл × ч. Исследование проводилось на модели собак, которая также продемонстрировала повышенную биодоступность силибина в фитосомном комплексе фосфатидилхолина и силибина. Значения Cmax, Tmax и AUC (0–24 ч) для общего силибина плазмы составили 1310 ± 880 нг / мл, 2,87 ± 2,23 ч и 11 200 ± 6520 нг / мл · ч соответственно, в то время как те же параметры для стандартизованного экстракта силимарина составляли 472 ± 383 нг / мл, 4.75 ± 2,82 ч и 3720 ± 4970 нг / мл × ч [65].

Другой состав, созданный для увеличения биодоступности силибина после перорального приема, представляет собой смесь силибина, фосфатидилхолина и витамина Е, которая значительно увеличивает растворимость силибина [66]. Исследование, проведенное на 12 здоровых добровольцах с использованием этого препарата, показало, что после перорального приема комплекса силибина, фосфатидилхолина и витамина E (соответствующего 47 мг силибина) биодоступность силибина была намного выше по сравнению с обычным силимарином. гранулы, содержащие 58 мг силибина (концентрации в плазме 213 нг / мл vs.18 нг / мл соответственно) [67].

Следующим шагом для повышения пероральной биодоступности силибина является образование смешанных мицелл солей желчных кислот. Многие авторы [68,69,70,71,72,73] постулируют, что соли желчных кислот способны увеличивать пероральную биодоступность плохо растворимых в воде лекарственных средств за счет усиления транспорта липофильных веществ через биологические мембраны [74]. Yu et al. [52] приготовили мицеллы, смешанные с силибином, холатом натрия и фосфолипидом (со средним размером частиц 75,9 ± 4,2 нм), и протестировали их биодоступность на собаках в дозах 90 мг эквивалента силибина.Было обнаружено, что наибольшая растворимость силибина составляет 10,0 ± 1,1 мг / мл в оптимальном составе смешанных мицелл. По сравнению с силибин- N -метилглюкамином после перорального введения относительная биодоступность смешанных мицелл составляла 252,0%. Значения C max составляли 107,0 и 94,7 нг / мл соответственно, но значения AUC составляли 13 372,4 и 505,8 нг / мл × ч. Tmax была одинаковой для обоих препаратов — 1 ч. Создание нагруженных силимарином липосом, содержащих соль желчных кислот (SM-Lip-SEDS), дало 4.8-кратное увеличение пероральной биодоступности силибина у крыс. Значения Cmax и AUC (после обработки дозой 20 мг / кг) для SM-Lip-SEDS составляли 1,296 ± 0,137 мкг / мл и 18,406 ± 1,481 мкг / мл × ч соответственно, в то время как для порошка силимарина эти значения составляли 0,640 ± 0,132 мкг. / мл и 3,824 ± 0,355 мкг / мл × ч [75].

Следующим наиболее многообещающим способом повышения биодоступности силибина является система самоэмульгирования лекарств (SMEDDS). Это система доставки лекарств, в которой используется микроэмульсия, полученная химическим, а не механическим путем.Лекарства, покрытые таким образом, хорошо известны своим потенциалом в качестве альтернативных стратегий доставки гидрофобных лекарств [76]. Состав SMEDDS представляет собой изотропную смесь лекарственного средства, масла, эмульгатора и соэмульгатора. Эти вещества образуют тонкую микроэмульсию типа масло в воде ( o / w ) при осторожном перемешивании после разбавления водными фазами с размером частиц менее 100 нм [77,78,79,80]. Это спонтанное образование эмульсии в желудочно-кишечном тракте представляет лекарство в солюбилизированной форме, а небольшой размер образующихся капель обеспечивает большую площадь поверхности раздела фаз для абсорбции лекарства [77].Кроме того, помимо солюбилизации, наличие липидов в этом составе улучшает биодоступность, напрямую влияя на абсорбцию лекарства [76]. В исследовании силибина, вводимого собакам Yu et al. Использование SMEDDS состояло из этиллинолеата, кремофора EL, этилового спирта и физиологического раствора (разовые дозы силимарина 50 мг / кг) и показало, что этот состав имеет примерно в 2,2 раза более высокую биодоступность, чем твердые капсулы. AUC (0–12 ч) и Cmax составляли 4,75 ± 0,26 мкг / мл × ч и 1,85 ± 0,09 мкг / мл для SMEDDS, и 2.09 ± 0,15 мкг / м · ч и 1,06 ± 0,04 мкг / мл для капсулы Liverman ® и Legalon ® соответственно. Относительная биодоступность SMEDDS для Legalon ® составляла 227%, хотя в случае параметра Tmax не наблюдалось значительной разницы ( p > 0,05) для двух составов. Кроме того, в эксперименте Yu et al. Силимарин был успешно солюбилизирован в 327 раз с помощью SMEDDS (130,8 мг / мл), что было ближе к таковому в полисорбате 20 [81].Wu et al. [54] исследовали биодоступность силибина на модели кролика (в дозах 300 мг / кг), используя составы SMEDDS, состоящие из силимарина / этиллинолеата / твин 80 / этилового спирта. Относительная биодоступность силибина, вводимого в виде SMEDDS, радикально увеличивалась в среднем в 1,88 и 48,82 раза по сравнению с раствором и суспензией силимарина ПЭГ 400 соответственно. Максимальная концентрация, полученная в плазме, составляла 1,01 ± 0,21 мкг / мл, в то время как AUC составляла 6,23 ± 1,75 мкг / мл × ч. Использование SMEDDS (с конкретным размером 67 нм), сконструированного из силимарина / глицерилмоноолеата / полисорбата 20 / HCO-50, привело к повышенной пероральной биодоступности силибина.Из эталонной капсулы — Legalon ® . После перорального введения крысам (в дозе 140 мг / кг) биодоступность препарата из SMEDDS была в несколько раз выше, чем у контрольной капсулы: значения Cmax составили 24,79 ± 4,69 мкг / мл и 3,47 ± 0,20 мкг / мл. соответственно, в то время как AUC (0–6 ч) составляла 81,88 ± 12,86 мкг / мл × час и 22,75 ± 3,19 мкг / мл × час соответственно. Кроме того, Tmax для SMEDDS составляла 0,5 часа, тогда как для Legalon ® составляла 1,1 часа [82].

Одним из наиболее эффективных методов увеличения биодоступности силибина является создание специфических наноэмульсий и наносуспензий.Наноэмульсия силибина может состоять из сефсола-218 в качестве масла, твина 80 в качестве поверхностно-активного вещества и этанола в качестве дополнительного поверхностно-активного вещества (имеющего размер нанокапель и низкую вязкость). Результаты Парвина показали, что стабильность силимарина может быть повышена в составе наноэмульсии с использованием Твин 80 в качестве поверхностно-активного вещества [83]. После перорального введения крысам наноэмульсии сефсол-218 / твин 80 / этанол (20 мг / кг эквивалента силибина) гепатопротекторный эффект был выше, чем у стандартного силимарина [84]. Другие наносуспензии силибина, содержащие 0.2% лецитина и 0,1% полоксамера 188 были способны увеличивать транспорт лекарственного средства через монослой клеток Caco-2. После перорального введения наносуспензии (20 мг / кг) собакам породы бигль этот состав значительно увеличил биодоступность силибина по сравнению с грубым порошком (Cmax (мкг / мл) 2,73 ± 0,30 против 1,53 ± 0,22 и AUC (мкг / мл × з) 9552 vs. 3264 соответственно) [85].

Еще один очень интересный метод улучшения растворения и биодоступности силимарина — это использование дисперсии с повышенным содержанием раствора в сверхкритических жидкостях (SEDS).Исследование, проведенное на крысах, которым перорально вводили 20 мг / кг силимарина в виде SEDS или порошков силимарина, показало, что SEDS имеет гораздо лучшую биодоступность и фармакокинетические параметры, чем порошок силимарина: Cmax (мкг / мл) 1,093 ± 0,249 по сравнению с 0,57 ± 0,143, AUC (мкг / мл × ч) 5,017 ± 0,35 против 2,054 ± 0,074. Дополнительно SEDS также увеличил t 1/2 (h) 7,830 ± 3,204 по сравнению с 2,938 ± 0,694 [75].

В одном из самых многообещающих исследований, проведенных за последние несколько лет, на основе силимарина, поливинилпирролидона (ПВП) и Твина 80 была приготовлена ​​твердая дисперсия, содержащая силимарин, с улучшенным профилем растворения и повышенной пероральной биодоступностью.Растворимость лекарственного средства оптимизированной твердой дисперсии, приготовленной с использованием силимарина / ПВП / Твин 80 при массовом соотношении 5 / 2,5 / 2,5, увеличилась почти в 650 раз по сравнению со стандартным порошком силимарина. После перорального введения крысам (что эквивалентно дозе силимарина 140 мг / кг) этот состав вызывал увеличение значений Cmax и AUC (44,85 ± 11,42 мкг / мл и 366,49 ± 93,62 мкг / мл × ч по сравнению с 16,74 ± 1,63 мкг / мл). мл и 157,04 ± 36,29 мкг / мл × ч) [86].

5. Выводы

Таким образом, силибин — очень интересное химическое соединение, использование которого в качестве пищевой добавки увеличивается во всем мире, и это объясняет недавние исследования, направленные на повышение его пероральной биодоступности.

Благодарности

Автор благодарит B. J. Boisse за фотографию Silybum marianum , использованную в этой статье. Работа поддержана грантами 506/1136 и B1611000001144.02 Лодзинского университета.

Конфликт интересов

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Список литературы

2. Абенаволи Л., Капассо Р., Милич Н., Капассо Ф. Расторопша пятнистая при заболеваниях печени: прошлое, настоящее, будущее. Фитотэр. Res. 2010; 24: 1423–1432.DOI: 10.1002 / ptr.3207. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 3. Салми Х.А., Сарна С. Влияние силимарина на химические, функциональные и морфологические изменения печени. Двойное слепое контролируемое исследование. Сканд. J. Gastroenterol. 1982; 17: 517–521. DOI: 10.3109 / 00365528209182242. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 4. Сциллард С., Сентдьоргий Д., Деметер И. Защитный эффект легалона у рабочих, подвергающихся воздействию органических растворителей. Acta Med. Повесили. 1988. 45: 249–256. [PubMed] [Google Scholar] 5. Фехер Дж., Дик Г., Muzes G., Lang I., Niederland V., Nekam K., Karteszi M. Защитное действие силимарина на печень при хронических алкогольных заболеваниях печени. Orv. Hetil. 1989; 130: 2723–2727. [PubMed] [Google Scholar] 6. Весоловска О., Ланя-Петрзак Б., Куздзал М., Станчак К., Мосиадз Д., Добрышицкий П., Озихар А., Коморовска М., Хендрих А. Б., Михалак К. Влияние силибина на биофизические свойства фосфолипидных бислоев. Acta Pharmacol. Грех. 2007. 28: 296–306. DOI: 10.1111 / j.1745-7254.2007.00487.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 7.Крен В., Вальтерова Д. Силибин и силимарин — Новые эффекты и приложения. Биомед. Пап. Med. Фак. Univ. Палацкий Оломоуц Чехослов. Repub. 2005; 149: 29–41. DOI: 10.5507 / bp.2005.002. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 8. Газак Р., Вальтерова Д., Крен В. Силибин и силимарин — новые и новые применения в медицине. Curr. Med. Chem. 2007. 14: 315–338. DOI: 10,2174 / 092986707779941159. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 9. Kim N.C., Graf T.N., Sparacino C.M., Wani M.C., Wall M.E. Полная изоляция и характеристика силибинов и изосилибинов из расторопши ( Silybum marianum ) Org.Biomol. Chem. 2003; 1: 1684–1689. DOI: 10.1039 / b300099k. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10. Hackett E.S., Twedt D.C., Gustafson D.L. Расторопша пятнистая и ее производные соединения: обзор возможностей лечения заболеваний печени. J. Vet. Междунар. Med. 2013; 27: 10–16. DOI: 10.1111 / jvim.12002. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 11. Ли Дж. И., Нараян М., Барретт Дж. С. Анализ и сравнение активных компонентов в промышленных стандартизованных экстрактах силимарина методом жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии с ионизацией электрораспылением.J. Chromatogr. B Анал. Technol. Биомед. Life Sci. 2007; 845: 9–103. DOI: 10.1016 / j.jchromb.2006.07.063. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12. Федерико А., Даллио М., Логерчио С. Силимарин / силибин и хроническое заболевание печени: многолетний брак. Молекулы. 2017; 22: 191. DOI: 10.3390 / modules22020191. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 13. Биджак М. Флавонолигнаны — соединения не только для лечения печени. Pol. Меркур. Лекарски. 2017; 42: 34–37. [PubMed] [Google Scholar] 14. Биджак М., Ponczek M.B., Nowak P. Соединения полифенолов, принадлежащие к флавоноидам, ингибируют активность фактора свертывания X. Int. J. Biol. Макромол. 2014. 65: 129–135. DOI: 10.1016 / j.ijbiomac.2014.01.023. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 15. Bijak M., Ziewiecki R., Saluk J., Ponczek M., Pawlaczyk I., Krotkiewski H., Wachowicz B., Nowak P. Ингибирующая активность некоторых полифенольных соединений в отношении тромбина. Med. Chem. Res. 2014; 23: 2324–2337. DOI: 10.1007 / s00044-013-0829-4. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 16.Биджак М., Селенбергер Р., Салюк Дж., Новак П. Флавонолигнаны ингибируют АДФ-индуцированную активацию и агрегацию тромбоцитов в цельной крови. Int. J. Biol. Макромол. 2017; 95: 682–688. DOI: 10.1016 / j.ijbiomac.2016.12.002. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 17. Bijak M., Dziedzic A., Saluk-Bijak J. Флавонолигнаны снижают реакцию тромбоцитов крови на коллаген. Int. J. Biol. Макромол. 2017 г. DOI: 10.1016 / j.ijbiomac.2017.08.091. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 18. Биджак М., Салук-Биджак Дж. Флавонолигнаны ингибируют путь арахидоновой кислоты в тромбоцитах крови.BMC Дополнение. Альтерн. Med. 2017; 17: 396. DOI: 10.1186 / s12906-017-1897-7. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 19. Bijak M., Dziedzic A., Synowiec E., Sliwinski T., Saluk-Bijak J. Флавонолигнаны ингибируют индуцированный IL1-бета перекрестный обмен между тромбоцитами и лейкоцитами крови. Питательные вещества. 2017; 9: 1022. DOI: 10.3390 / nu22. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20. Пельтер А., Хансель Р. Строение силибина (вещество силбума Е6), первого флавонолигнана. Tetrahedron Lett.1968; 9: 2911–2916. DOI: 10.1016 / S0040-4039 (00) 89610-0. [CrossRef] [Google Scholar] 21. Пельтер А., Хансель Р. Структура силибина. 1. Деградационные эксперименты. Chem. Ber.-Recl. 1975; 108: 790–802. DOI: 10.1002 / cber.19751080312. [CrossRef] [Google Scholar] 22. Althagafy H.S., Meza-Avina M.E., Oberlies N.H., Croatt M.P. Механистическое исследование биомиметического синтеза диастереоизомеров флавонолигнана в расторопше. J. Org. Chem. 2013; 78: 7594–7600. DOI: 10,1021 / jo4011377. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 23.Куркин В.А. Фенилпропаноиды лекарственных растений: распространение, классификация, структурный анализ, биологическая активность. Chem. Nat. Compd. 2003. 39: 123–153. DOI: 10,1023 / А: 1024876810579. [CrossRef] [Google Scholar] 24. Бидерманн Д., Ваврикова Е., Цвак Л., Крен В. Химия силибина. Nat. Prod. Отчет 2014; 31: 1138–1157. DOI: 10.1039 / C3NP70122K. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 25. Бай Т., Чжу Дж., Ху Дж., Чжан Х., Хуанг С. Растворимость силибина в водном растворе соляной кислоты. Равновесие в жидкой фазе.2007. 254: 204–210. DOI: 10.1016 / j.fluid.2007.03.009. [CrossRef] [Google Scholar] 26. Ван Венум Э., Юрчаковский Р., Литвиниенко Г. Влияние среды на механизм антиоксидантного действия силибина и 2,3-дегидросилибина: роль енольной группы. J. Org. Chem. 2013; 78: 9102–9112. DOI: 10.1021 / jo401296k. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 27. Наполитано Дж. Г., Ланкин Д. К., Граф Т. Н., Фризен Дж. Б., Чен С. Н., Макалпайн Дж. Б., Оберлис Н.Х., Паули Г.Ф. Снятие отпечатков пальцев HiFSA, примененное к изомерам с почти идентичными спектрами ЯМР: случай силибина / изосилибина.J. Org. Chem. 2013; 78: 2827–2839. DOI: 10.1021 / jo302720h. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 28. Lee D.Y., Liu Y. Молекулярная структура и стереохимия силибина A, силибина B, изозилибина A и изозилибина B, выделенных из Silybum marianum (расторопша пятнистая) J. Nat. Prod. 2003; 66: 1171–1174. DOI: 10.1021 / np030163b. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 29. Weyhenmeyer R., Mascher H., Birkmayer J. Исследование дозовой линейности фармакокинетики диастереомеров силибинина с использованием нового стереоспецифического анализа.Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. Toxicol. 1992. 30: 134–138. [PubMed] [Google Scholar] 30. Rickling B., Hans B., Kramarczyk R., Krumbiegel G., Weyhenmeyer R. Два высокоэффективных жидкостных хроматографических анализа для определения свободного и общего диастереомеров силибинина в плазме с использованием переключения колонок с электрохимическим детектированием и обращенно-фазовой хроматографии с ультрафиолетом обнаружение. J. Chromatogr. B Biomed. Прил. 1995; 670: 267–277. DOI: 10.1016 / 0378-4347 (95) 00168-9. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 31.Хан Й.Х., Лу Х.X., Рен Д.М., Сан Л.Р., Ма Б., Джи М. Стереоселективный метаболизм диастереоизомеров силибина в процессе глюкуронизации. J. Pharm. Биомед. Анальный. 2004; 34: 1071–1078. DOI: 10.1016 / j.jpba.2003.12.002. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 32. Монти Д., Газак Р., Мархол П., Бидерманн Д., Пурчартова К., Федриго М., Рива С., Крен В. Ферментативное кинетическое разрешение диастереоизомеров силибина. J. Nat. Prod. 2010. 73: 613–619. DOI: 10.1021 / np

8d. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 33. Фройнденберг К., Нейш А. Конституция и биосинтез лигнинов. Том 2. Спрингер-Верлаг; Берлин / Гейдельберг, Германия: 1968. стр. 132. Молекулярная биология, биохимия и биофизика. [Google Scholar] 34. Хансель Р., Римплер Х. Структура силибина: синтетические исследования. Dtsch. Апот. Ztg. 1968; 108: 1985. DOI: 10,1039 / C39720000195. [CrossRef] [Google Scholar] 35. Хансель Р., Шульц Дж., Пельтер А. Структура силибина: синтетические исследования. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1972; 1: 195–196. DOI: 10,1039 / C39720000195. [CrossRef] [Google Scholar] 36.Ньреды С., Саму З., Сюч З., Гулачи К., Куртан Т., Антус С. Новое представление о биосинтезе флаванолигнанов в варианте с белыми цветками Silybum marianum . J. Chromatogr. Sci. 2008. 46: 93–96. DOI: 10,1093 / chromsci / 46.2.93. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 37. Абузид С. Фитохимические вещества — глобальная перспектива их роли в питании и здоровье. InTech; Лондон, Великобритания: 2012. Силимарин, натуральные флавонолигнаны из расторопши; С. 255–272. [Google Scholar] 38. Саллер Р., Бриньоли Р., Melzer J., Meier R. Обновленный систематический обзор с метаанализом клинических доказательств силимарина. Форш. Комплемент. 2008; 15: 9–20. DOI: 10,1159 / 000113648. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 39. Lorenz D., Lucker P.W., Mennicke W.H., Wetzelsberger N. Фармакокинетические исследования силимарина в сыворотке и желчи человека. Методы поиска. Exp. Clin. Pharmacol. 1984. 6: 655–661. [PubMed] [Google Scholar] 40. Мораццони П., Монтальбетти А., Маландрино С., Пиффери Г. Сравнительная фармакокинетика силипида и силимарина у крыс.Евро. J. Drug Metab. Фармакокинет. 1993; 18: 289–297. DOI: 10.1007 / BF03188811. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 41. Джавед С., Кохли К., Али М. Переоценка биодоступности силимарина. Альтерн. Med. Ред. 2011; 16: 239–249. [PubMed] [Google Scholar] 42. Шридар К., Гусен Т.К., Кент У.М., Уильямс Дж. А., Холленберг П.Ф. Силибин инактивирует цитохромы P450 3A4 и 2C9 и ингибирует основные глюкуронозилтрансферазы печени. Drug Metab. Dispos. 2004. 32: 587–594. DOI: 10.1124 / dmd.32.6.587. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 43.Beckmann-Knopp S., Rietbrock S., Weyhenmeyer R., Bocker R.H., Beckurts K.T., Lang W., Hunz M., Fuhr U. Ингибирующие эффекты силибинина на ферменты цитохрома P-450 в микросомах печени человека. Pharmacol. Toxicol. 2000. 86: 250–256. DOI: 10.1111 / j.0901-9928.2000.860602.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 44. Венкатараманан Р., Рамачандран В., Комороски Б.Дж., Чжан С., Шифф П.Л., Стром С.С. Расторопша пятнистая, травяная добавка, снижает активность CYP3A4 и уридиндифосфоглюкуронозилтрансферазы в культурах гепатоцитов человека.Drug Metab. Dispos. 2000; 28: 1270–1273. [PubMed] [Google Scholar] 45. Зубер Р., Модрянский М., Дворжак З., Роховский П., Ульрихова Ю., Симанек В., Анзенбахер П. Влияние силибина и его родственных соединений на активность микросомального цитохрома Р450 печени человека. Фитотэр. Res. 2002; 16: 632–638. DOI: 10.1002 / ptr.1000. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 46. Кавагути-Судзуки М., Фрай Р.Ф., Чжу Х.Дж., Бринда Б.Дж., Чавин К.Д., Бернштейн Х.Дж., Марковиц Дж.С. Влияние расторопши ( Silybum marianum ) на активность цитохрома P450 человека.Drug Metab. Dispos. 2014; 42: 1611–1616. DOI: 10.1124 / dmd.114.057232. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 47. Янцова П., Анзенбачерова Е., Папускова Б., Лемр К., Лузна П., Вейнличова А., Анзенбахер П., Симанек В. Силибин метаболизируется цитохромом P450 2C8 in vitro. Drug Metab. Dispos. 2007; 35: 2035–2039. DOI: 10.1124 / dmd.107.016410. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 48. Гунаратна С., Чжан Т. Применение масс-спектрометрии с жидкостной хроматографией, электрораспылением и ионной ловушкой для исследования метаболизма силибинина в микросомах печени человека.J. Chromatogr. B Анал. Technol. Биомед. Life Sci. 2003. 794: 303–310. DOI: 10.1016 / S1570-0232 (03) 00484-7. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 49. Саллер Р., Мейер Р., Бриньоли Р. Использование силимарина в лечении заболеваний печени. Наркотики. 2001; 61: 2035–2063. DOI: 10.2165 / 00003495-200161140-00003. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 50. Крен В., Ульрихова Ю., Косина П., Стивенсон Д., Седмера П., Прикрылова В., Халада П., Симанек В. Химиоферментный препарат бета-глюкуронидов силибина и их биологическая оценка.Drug Metab. Dispos. 2000; 28: 1513–1517. [PubMed] [Google Scholar] 51. Хоук Р.Л., Шрибер С.Дж., Соул Т.А., Вен З., Смит П.С., Редди К.Р., Вахед А.С., Белль С.Х., Афдал Н.Х., Наварро В.Дж. и др. Исследование фазы I многократного перорального дозирования силимарина в возрастающей степени у нецирротических пациентов с хроническим гепатитом С. J. Clin. Pharmacol. 2010. 50: 434–449. DOI: 10.1177 / 0091270009347475. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 52. Ю.Н., Чжу Ю., Ван Л., Пэн М., Тонг С.С., Цао Х., Цю Х., Сюй X.M.Повышение пероральной биодоступности плохо растворимого в воде лекарственного средства силибина за счет мицелл, смешанных с холатом натрия и фосфолипидами. Acta Pharmacol. Грех. 2010. 31: 759–764. DOI: 10.1038 / aps.2010.55. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 53. Pepping J. Расторопша пятнистая: Silybum marianum . Являюсь. J. Health Syst. Pharm. 1999; 56: 1195–1197. [PubMed] [Google Scholar] 54. Wu W., Wang Y., Que L. Повышенная биодоступность силимарина за счет самоэмульгирующейся системы доставки лекарств. Евро. J. Pharm.Биофарм. 2006; 63: 288–294. DOI: 10.1016 / j.ejpb.2005.12.005. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 55. Wu J.W., Lin L.C., Hung S.C., Chi C.W., Tsai T.H. Анализ силибинина в плазме и желчи крыс на гепатобилиарную экскрецию и пероральную биодоступность. J. Pharm. Биомед. Анальный. 2007. 45: 635–641. DOI: 10.1016 / j.jpba.2007.06.026. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 56. Войнович Д., Периссутти Б., Грасси М., Пассерини Н., Биготто А. Твердотельная механохимическая активация сухого экстракта Silybum marianum с бетациклодекстринами: характеристика и биодоступность систем измельчения.J. Pharm. Sci. 2009. 98: 4119–4129. DOI: 10.1002 / jps.21704. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 57. Усман М., Ахмад М., Мадни А., Ахтар Н., Асгар В., Агтар М., Атиф М., Камар-уз-заман М. Кинетика силимарина (расторопша) in vivo на здоровом мужчине волонтеры. Троп. J. Pharm. Res. 2009. 8: 311–316. DOI: 10.4314 / tjpr.v8i4.45222. [CrossRef] [Google Scholar] 58. Ким Ю.С., Ким Э.Дж., Ли Э.Д., Ким Дж.Х., Чан С.В., Ким Ю.Г., Квон Дж.В., Ким В.Б., Ли М.Г. Сравнительная биодоступность силибинина у здоровых добровольцев мужского пола.Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 2003. 41: 593–596. DOI: 10,5414 / CPP41593. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 59. Arcari M., Brambilla A., Brandt A., Caponi R., Corsi G., Di R.M., Solinas F., Wachter W.P. Новый комплекс включения силибинина и бета-циклодекстринов: кинетика растворения in vitro и абсорбция in vivo по сравнению с традиционными препаратами. Болл. Чим. Ферма. 1992; 131: 205–209. [PubMed] [Google Scholar] 60. Авасти Р., Кулкарни Г., Павар В. Фитосомы: подход к увеличению биодоступности растительных экстрактов.Int. J. Pharm. Pharm. Sci. 2011; 3: 1–3. [Google Scholar] 61. Ганди А., Датта А., Пал А., Бакши П. Последние тенденции фитосом для доставки экстрактов трав с улучшенной биодоступностью. J. Pharmacogn. Фитохим. 2012; 1: 6–14. [Google Scholar] 62. Барзаги Н., Крема Ф., Гатти Г., Пиффери Г., Перукка Э. Фармакокинетические исследования IdB 1016, комплекса силибин-фосфатидилхолин, на здоровых людях. Евро. J. Drug Metab. Фармакокинет. 1990; 15: 333–338. DOI: 10.1007 / BF031

. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 63.Мораццони П., Магистретти М.Дж., Джакетти К., Заноло Г. Сравнительная биодоступность силипида, нового комплекса флаванолигнанов, у крыс. Евро. J. Drug Metab. Фармакокинет. 1992; 17: 39–44. DOI: 10.1007 / BF03189986. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 64. Ли В., Гао Дж., Чжао Х.З., Лю К.Х. Разработка метода ВЭЖХ-УФ для комплекса силибин-фосфатидилхолин (силибининовые капсулы) и его фармакокинетическое исследование на здоровых китайских добровольцах мужского пола. Евро. J. Drug Metab. Фармакокинет. 2006; 31: 265–270. DOI: 10.1007 / BF031. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 65. Филберн C.R., Kettenacker R., Griffin D.W. Биодоступность комплекса силибин-фосфатидилхолин у собак. J. Vet. Pharmacol. Ther. 2007. 30: 132–138. DOI: 10.1111 / j.1365-2885.2007.00834.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 66. Ди С.А., Бендиа Э., Тафетани С., Оменетти А., Канделарези С., Марциони М., Де М.С., Бенедетти А. Гепатопротекторный и антифибротический эффект нового комплекса силибин-фосфатидилхолин-витамин Е у крыс. Копать. Liver Dis.2005; 37: 869–876. [PubMed] [Google Scholar] 67. Loguercio C., Festi D. Силибин и печень: от фундаментальных исследований к клинической практике. Мир J. Gastroenterol. 2011; 17: 2288–2301. DOI: 10.3748 / wjg.v17.i18.2288. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 68. Салли В.Л., Дитши Дж.М.Детерминанты поглощения слизистой оболочкой кишечника коротко- и среднецепочечных жирных кислот и спиртов. J. Lipid Res. 1973; 14: 475–484. [PubMed] [Google Scholar] 69. Вестергаард Х., Дитши Дж.М. Механизм, посредством которого мицеллы желчных кислот увеличивают скорость поглощения жирных кислот и холестерина клетками слизистой оболочки кишечника.J. Clin. Расследование. 1976; 58: 97–108. DOI: 10,1172 / JCI108465. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 70. Уилсон Ф.А.Перенос желчных кислот в кишечнике. Являюсь. J. Physiol. 1981; 241: G83 – G92. [PubMed] [Google Scholar] 71. О’Рейли Дж., Корриган О., О’Дрисколл С. Влияние смешанных мицеллярных систем желчная кислота / жирные кислоты на растворимость и всасывание клофазимина (B663) в кишечнике у анестезированных крыс. Int. J. Phram. 1994; 109: 147–194. DOI: 10.1016 / 0378-5173 (94)

-2. [CrossRef] [Google Scholar] 72.Маги Г.А., Френч Дж., Гиббон ​​Б., Ласкомб С. Смешанные мицеллы желчных солей / лецитина, оптимизированные для солюбилизации малорастворимой молекулы стероида с использованием статистического экспериментального плана. Drug Dev. Ind. Pharm. 2003. 29: 441–450. DOI: 10.1081 / DDC-120018379. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 73. Lv Q., Li X., Shen B., Dai L., Xu H., Shen C., Yuan H., Ha J. Мицеллы, смешанные с твердыми фосфолипидно-желчными солями, на основе быстро растворяющихся пероральных пленок для улучшения пероральная биодоступность плохо растворимых в воде лекарственных средств.J. Nanopart. Res. 2014; 16: 2455. DOI: 10.1007 / s11051-014-2455-6. [CrossRef] [Google Scholar] 74. Гаридель П., Хильдебранд А., Кнауф К., Блюм А. Мембранолитическая активность солей желчных кислот: влияние на свойства и состав биологических мембран. Молекулы. 2007; 12: 2292–2326. DOI: 10.3390 / 12102292. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 75. Ян Г., Чжао Ю., Чжан Ю., Данг Б., Лю Ю., Фэн Н. Повышенная пероральная биодоступность силимарина с использованием липосом, содержащих соль желчных кислот: получение с помощью технологии сверхкритической жидкости и оценка in vitro и in vivo.Int. J. Nanomed. 2015; 10: 6633–6644. DOI: 10.2147 / IJN.S92665. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 76. Патель А.Р., Вавиа П.Р. Приготовление и оценка in vivo SMEDDS (самоэмульгирующейся системы доставки лекарств), содержащей фенофибрат. AAPS J. 2007; 9: E344 – E352. DOI: 10.1208 / aapsj0

1. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 77. Чарман С.А., Чарман В.Н., Рогге М.С., Уилсон Т.Д., Дутко Ф.Дж., Путон С.В. Самоэмульгирующиеся системы доставки лекарств: состав и биофармацевтическая оценка исследуемого липофильного соединения.Pharm. Res. 1992; 9: 87–93. DOI: 10,1023 / А: 1018987928936. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 78. Константинидес П.П. Липидные микроэмульсии для улучшения растворения лекарств и перорального всасывания: физические и биофармацевтические аспекты. Pharm. Res. 1995; 12: 1561–1572. DOI: 10,1023 / А: 1016268311867. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 79. Pouton C.W. Липидные составы для перорального введения лекарств: неэмульгирующие, самоэмульгирующиеся и «самоэмульгирующиеся» системы доставки лекарств. Евро. J. Pharm. Sci. 2000; 11 (Прил.2): S93 – S98. DOI: 10.1016 / S0928-0987 (00) 00167-6. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 80. Лоуренс М.Дж., Рис Г.Д. Среда на основе микроэмульсии как новые системы доставки лекарств. Adv. Препарат Делив. Ред. 2000; 45: 89–121. DOI: 10.1016 / S0169-409X (00) 00103-4. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 81. Ли X., Юань К., Хуан Ю., Чжоу Ю., Лю Ю. Разработка системы доставки самоэмульгирующихся лекарственных средств силимарина с повышенной пероральной биодоступностью. AAPS PharmSciTech. 2010. 11: 672–678. DOI: 10.1208 / s12249-010-9432-х. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 82.Ву Дж. С., Ким Т. С., Парк Дж. Х., Чи С. С. Составление и биофармацевтическая оценка силимарина с использованием SMEDDS. Arch. Pharm. Res. 2007; 30: 82–89. DOI: 10.1007 / BF02977782. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 83. Парвин Р., Бабота С., Али Дж., Ахуджа А., Ахмад С. Исследования стабильности наноэмульсии силимарина, содержащей Твин 80 в качестве поверхностно-активного вещества. J. Pharm. Bioallied Sci. 2015; 7: 321–324. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 84. Парвин Р., Бабота С., Али Дж., Ахуджа А., Васудев С.С., Ахмад С. Наноситель на масляной основе для улучшенной пероральной доставки силимарина: исследования in vitro и in vivo.Int. J. Pharm. 2011; 413: 245–253. DOI: 10.1016 / j.ijpharm.2011.04.041. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 85. Wang Y., Zhang D., Liu Z., Liu G., Duan C., Jia L., Feng F., Zhang X., Shi Y., Zhang Q. Оценка наносуспензий силибина для перорального применения in vitro и in vivo. и внутривенное введение. Нанотехнологии. 2010; 21: 155104. DOI: 10.1088 / 0957-4484 / 21/15/155104. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 86. Hwang D.H., Kim Y.I., Cho K.H., Poudel B.K., Choi J.Y., Kim D.W., Shin Y.J., Bae O.N., Yousaf A.M., Yong C.S., et al. Новая твердая дисперсионная система для лекарств, содержащих натуральные продукты: твердая дисперсия, содержащая силимарин, с повышенной пероральной биодоступностью и гепатопротекторной активностью. J. Microencapsul. 2014; 31: 619–626. DOI: 10.3109 / 02652048.2014.911375. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Силибин, основной биологически активный компонент расторопши (Silybum marianum L. Gaernt.) — Химия, биодоступность и метаболизм

Молекулы. 2017 ноя; 22 (11): 1942.

Кафедра общей биохимии, факультет биологии и защиты окружающей среды, Лодзинский университет, Поморска 141/143, 90-236 Лодзь, Польша; [email protected]; Тел. / Факс: + 48-42-635-4336

Поступила 10.10.2017; Принято 8 ноября 2017 г.

Лицензиат MDPI, Базель, Швейцария. Эта статья представляет собой статью в открытом доступе, распространяемую в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution (CC BY) (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Эта статья цитировалась другими статьями в PMC. .

Abstract

Расторопша пятнистая ( Silybum marianum ) — лекарственное растение, которое на протяжении тысячелетий использовалось как средство от различных болезней.Основным компонентом фруктового экстракта S. marianum (силимарин) является флавонолигнан, называемый силибином, который является не только основным элементом силимарина, но и наиболее активным ингредиентом этого экстракта, что было подтверждено в различных исследованиях. Это соединение принадлежит к группе флавоноидов, известных как флавонолигнаны. Структура Силибина состоит из двух основных частей. Первый основан на таксифолине, второй — на фенилпропаноидной единице, которым в данном случае является конифериловый спирт. Эти две единицы связаны в одну структуру оксерановым кольцом.С 1970-х годов силибин считается в официальной медицине веществом с гепатопротекторными свойствами. Существует большое количество исследований, демонстрирующих многие другие полезные свойства силибина, но до сих пор не хватает статей, посвященных его молекулярной структуре, химии, метаболизму и новой форме применения. Поэтому целью данной статьи является обзор литературы, представляющий и систематизирующий наши знания о молекуле силибина, с особым акцентом на ее структуру, химию, биодоступность и метаболизм.

Ключевые слова: силибин, силимарин, химия, биодоступность

1. Введение

Расторопша пятнистая ( Silybum marianum L. Gaernt.), Иногда называемая диким артишоком, является лекарственным растением, которое использовалось на протяжении тысячелетий. как средство от самых разных недугов. [1]. Расторопша пятнистая — однолетнее или двулетнее растение семейства сложноцветных , цветущее в июле – августе красновато-пурпурными цветками. Расторопша должна расти в теплой атмосфере и сухой почве, и вырастет до 3 м в высоту и 1 м в ширину.Однако чаще всего достигает 0,9–1,8 м в высоту. Места обитания расторопши — Южная Европа, Юг России, Малая Азия и Северная Африка, а также она натурализовалась в Северной и Южной Америке, а также в Южной Австралии [2]. Головки цветков расторопши имеют диаметр 4–8 см и содержат около 50–200 трубчатых соцветий (отдельные цветки, составляющие часть группы цветов), размер которых составляет 13–25 мм и цвет варьируется от пурпурного до пурпурного. Прицветники под цветками широкие и жесткие с округлым отростком, заканчивающимся шипом.У этого растения один длинный стержневой корень. Расторопша пятнистая имеет пестрые темно-светло-зеленые колючие листья длиной до 75 см и шириной до 30 см, гладкие на верхней поверхности и опушенные на нижней. Листья имеют молочно-белые прожилки, которые послужили основанием для его общего названия Silybum marianum.

Неизвестно, есть ли у расторопши плоды или семена. С ботанической точки зрения, у этого растения есть ципсела, которая выглядит как семя, но технически является плодом. Каждый плод (имеющий запах какао и маслянистый горький вкус) имеет длину около 5–8 мм, ширину до 2–3 мм и 1 плод.Толщина 5 мм, с глянцевой шелухой от коричневато-черной до сероватой. Они голые, но имеют белый шелковистый хохолок (придаток) из тонких щетинок. Плоды соединяются вокруг кольца ().

Расторопша пятнистая ( Silybum marianum L. Gaernt.).

Из Silybum marianum плодов использовались матерями для стимулирования производства молока. S. marianum также связан с легендой о том, что белые прожилки на листьях растения образовались из-за капли молока матери Иисуса.Покидая Египет с младенцем Иисусом, она находит убежище в беседке, сделанной из колючих листьев расторопши. Благодаря этой легенде расторопшу иногда называют чертополохом, чертополохом святой Марии, чертополохом святым, чертополохом святой девственницы или венцом Христа [2].

Silybum marianum использовался со времен древних врачей и травников для лечения ряда дисфункций печени и заболеваний желчного пузыря. Первые упоминания об этом растении можно найти в Ветхом Завете (Бытие 3:18).В Древней Греции Silybum marianum применяли для лечения дисфункции печени. Также было обнаружено, что индийские и китайские лекарства использовали Silybum marianum в клинической практике для лечения заболеваний печени и желчного пузыря [2]. Его гепатопротекторное действие доказано многими исследователями [3,4,5]. Благодаря своим целебным свойствам силимарин — экстракт плодов расторопши — был классифицирован ВОЗ в 1970-х годах как официальное лекарство с гепатопротекторными свойствами [6].

Силимарин составляет 1,5–3% от сухой массы плода и представляет собой смесь изомеров уникальных флавоноидных комплексов — флавонолигнанов. Основными представителями этой группы, представленными в силимарине, являются силибин, изосилибин, силихристин, изосилихристин, силидианин и силимонин [2,7,8,9,10,11]. В химический состав плодов расторопши, помимо флавонолигнанов, входят и другие флавоноиды (такие как таксифолин, кверцетин, дигидрокэмпферол, кемпферол, апигенин, нарингин, эриодиктиол и хризоэриол), 5,7-дигидроксихромон, дегидроконифериловый спирт (60% -ный линолеум кислота; 30% олеиновая кислота; 9% пальмитиновая кислота), токоферол, стерины (холестерин, кампестерин, стигмастерин и ситостерин), сахара (арабиноза, рамноза, ксилоза и глюкоза) и белки [2].Однако самая высокая концентрация, составляющая примерно 50–70% экстракта, — это силибин, который является основным биологически активным компонентом экстракта, что было подтверждено в различных исследованиях. Концентрации силибина, обычно обнаруживаемые в обычных фармацевтических продуктах, содержащих силимарин, находятся в диапазоне 20-40% [11]. Помимо гепатопротекторного действия, силибин обладает сильными антиоксидантными свойствами и модулирует множество клеточных сигнальных путей, что приводит к снижению количества провоспалительных медиаторов [12].Силибин также изучается как потенциальное противоопухолевое и химиопрофилактическое средство [13]. Исследования, проведенные в прошлом году, показывают, что силибин способен ингибировать сериновые протеазы, участвующие в процессе свертывания крови [14,15], а также снижать реакцию тромбоцитов на физиологические агонисты [16,17,18,19].

2. Структура и химия силибина

Химическая структура силибина была впервые установлена ​​Пелтером и Гензелем в 1968 году путем тщательного исследования 1 H-ЯМР (100 МГц, ДМСО- d 6 ) и МС. спектры [20]; однако абсолютная конфигурация силибина в положениях C-2 и C-3 была обнаружена с помощью деградационного метода теми же исследователями в 1975 г. [21].Силибин, который также называют флавобином, силливером, силибином, силимарином I, силибиной и силибином, имеет молекулярную формулу C 25 H 22 O 10 и молекулярную массу 482,441, CAS No. 22888-70. -6 (данные получены с сайта pubchem). Структура силибина состоит из двух основных единиц. Первый основан на таксифолине, который является флавононольной группой флавоноидов. Вторая — это фенилпропаноидная единица, которой в данном случае является конифериловый спирт. Эти две единицы связаны в одну структуру оксерановым кольцом [22,23].

Структуру силибина можно охарактеризовать как небольшую, высоко функционализированную молекулу с чередующимися карбо- и гетероциклами. Это соединение очень стабильно в кислых условиях Бренстеда, тогда как в присутствии кислот Льюиса или в основных условиях стабильность снижается. Кроме того, длительное нагревание свыше 100 ° C вызывает разрушение его скелета. Силибин довольно устойчив к восстановлению, но легко окисляется двумя молекулами кислорода до 2,3-дегидросилибина [24].

Силибин в нейтральных водных растворах имеет слабые кислотные свойства с p K a , равным 6.63 для группы 5-OH, 7,7–7,95 для группы 7-OH и 11,0 для группы 20-OH [25,26].

В структуре силибина мы можем распознать пять гидроксильных групп, которые являются основными мишенями процесса дериватизации. Три из этих гидроксильных групп (5-ОН, 7-ОН и 20-ОН) имеют фенольную природу. Группа 5-ОН имеет очень прочную водородную связь с соседней оксогруппой, которая находится в сопряжении с ароматическим кольцом и действует как донор пары свободных электронов водородной связи с группой 5-ОН.7-ОН и 20-ОН имеют аналогичные свойства, хотя группа С-7 ОН более реакционноспособна, чем группа 20-ОН, из-за ее более низких стерических затруднений и наличия водородной связи. Группа C-23 OH обладает свойствами, ведущими к этеризации или окислению карбоксильных групп. Группа C-3 OH может быть легко окислена (даже кислородом воздуха) до кетона, который отвечает за создание 2,3-дегидросилибина. Силибин плохо растворим в полярных протонных растворителях (EtOH и MeOH) и нерастворим в неполярных растворителях (хлороформе и петролейном эфире), но хорошо растворим в полярных апротонных растворителях, таких как ДМСО, ацетон, ДМФ и ТГФ [24].

В природе силибин встречается в форме двух транс диастереоизомеров: A и B. Эти два диастереоизомера различаются по ссылочным положениям C-10 и C-11 в 1,4-бензодиоксановом кольце [22,27 ]. Силибин A и силибин B имеют спектры ЯМР 1H и 13C, которые очень похожи (без каких-либо характерных сигналов) и затрудняют детальную идентификацию индивидуальных изомеров [28]. Самый популярный метод разделения этих двух диастереоизомеров — это высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ), которая позволяет различать молекулы путем анализа времени удерживания [29,30].Несмотря на проблемы со спектрами ЯМР, абсолютные конфигурации этих диастереоизомеров были установлены следующим образом: силибин A — 2 R , 3 R , 10 R , 11 R изомер с собственным названием IUPAC (2 R , 3 R ) -2 — [(2 R , 3 R ) -2,3-дигидро-3- (4-гидрокси-3-метоксифенил) -2- (гидроксиметил) -1, 4-бензодиоксин-6-ил] -2,3-дигидро-3,5,7-тригидрокси-4 H -1-бензопиран-4-он. Silybin B имеет конфигурацию 2 R , 3 R , 10 S , 11 S и имя IUPAC (2 R , 3 R ) -2 — [(2 S , 3 S ) -2,3-дигидро-3- (4-гидрокси-3-метоксифенил) -2- (гидроксиметил) -1,4-бензодиоксин-6-ил] -2,3-дигидро-3,5, 7-тригидрокси-4 H -1-бензопиран-4-он () [28,31,32].

Диастереоизомеры силибина также имеют разные параметры оптического вращения: силибин A имеет [α] D23 + 20,0 ° ( c 0,21, ацетон), а силибин B имеет [α] D23 -1,07 ° ( c 0,28, ацетон) [32]. Различия между силибином A и силибином B также наблюдаются после кристаллизации соединения. Силибин A (MeOH – H 2 O) образует желтоватые плоские кристаллы с температурой плавления 162–163 ° C, в то время как силибин B образует кристаллы с желтыми зернами (MeOH – H 2 O) с температурой плавления 158–160 ° C. ° С [28].

В Silybum marianum флавонолигнаны образованы комбинацией флавоноидных и лигнановых структур. Это происходит за счет процессов окислительного связывания между флавоноидами и фенилпропаноидом. Первая гипотеза этого процесса была описана Фройденбергом [33] и подтверждена Гензелем [34,35]. Биосинтез силибина из (+) — таксифолина и кониферилового спирта — это окислительный процесс, катализируемый ферментом пероксидазой [36]. Первый этап этого процесса включает окисление субстратов одним электроном, что приводит к образованию свободных радикалов, полученных как из таксифолина, так и из кониферилового спирта.Эти люди вступают в реакцию на стадии связывания O-β, что приводит к образованию аддукта. Впоследствии аддукт подвергается циклизации за счет присоединения фенольного нуклеофила к хининметиду, генерируемого конифериловым спиртом. Образование двух диастереоизомеров силибина указывает на то, что реакция радикального сочетания не является стереоспецифической [36,37].

3. Метаболизм силибина

После перорального приема силибин подвергается обширной энтерогепатической циркуляции. Период полувыведения силибина составляет примерно 6 часов [38].Установлено, что 3–8% перорального силибина выводится в неизмененном виде с мочой. Около 80% силибина выводится с желчью в виде конъюгатов глюкуронидов и сульфатов (концентрация силибина в желчи в 60–100 раз выше, чем в сыворотке крови, и достигает уровня даже 0,1 мМ) [38,39,40]. Предполагается, что 20–40% желчного силибина восстанавливается, а оставшаяся часть выводится с калом [38]. Силибин претерпевает фазу I и фазу II биотрансформации в клетках печени [41].Исследования, проведенные в последнее десятилетие, очень четко показывают, что силибин взаимодействует с ограниченным числом цитохромов (CYP) [42]. Несколько исследований in vitro показали, что экстракты силимарина и различные отдельные компоненты ингибируют CYP450 2D6, CYP450 2E1, CYP450 3A4, CYP450 2C9 и CYP450 2C8 [43,44,45]. Однако Кавагути-Судзуки и др. [46] продемонстрировали, что силимарин не оказывает значительного влияния на активность CYP450 1A2, CYP450 2C9, CYP450 2D6 или CYP 450 3A4 / 5.

Используя ядерный магнитный резонанс (ЯМР), Jancova et al.[47] продемонстрировали, что силибин метаболизируется in vitro с помощью CYP450 2C8 в O -деметилированный силибин (основной), а также метаболиты моно- и дигидроксисилибина (второстепенные). Присутствие этих метаболитов было также подтверждено Гунаратной и Чжаном [48] с помощью жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (ЖХ-МС). Кроме того, они также идентифицировали ряд других гидроксилированных метаболитов силибина, хотя сайт гидроксилирования не был определен с помощью ЯМР, и точная структура этих метаболитов остается неизвестной.Тем не менее, фаза I играет незначительную роль в метаболизме силибина in vivo [49].

Моноглюкурониды и диглюкурониды силибина, а также моносульфаты силибина и сульфат диглюкуронидов силибина образуются во время фазы II биотрансформации силибина [41]. Эксперименты с глюкуронилтрансферазой печени овцы, описанные Kren et al. [50] показали, что силибин глюкуронидируется по трем -ОН группам (C-5, C-7 и C-20). Но у людей глюкуронизация силибина происходит в основном по C-20 и C-7.Кроме того, очень важную роль в метаболизме силибина играет стереоселективность процесса глюкуронизации. Силибин B глюкуронидируется более эффективно, и глюкуронирование более предпочтительно в положении C-20. Силибин А глюкуронидируется с одинаковой эффективностью как в положениях С-7, так и в положениях С-20 [31].

Глюкурониды силибина, образующиеся в фазе II, затем транспортируются желчными путями в кишечный тракт, где бактериальные ферменты расщепляют сахарные фрагменты и высвобождают агликоны силибина, которые снова могут абсорбироваться, тем самым способствуя энтерогепатической циркуляции [39,51].

4. Биодоступность и фармакокинетика в различных формах введения силибина

Из-за своей высокогидрофобной и неионизируемой химической структуры силибин имеет плохую растворимость в воде, составляющую менее 50 мкг / мл, и это оказывает большое влияние на его биодоступность [ 52]. Однако растворимость силибина значительно увеличивается в различных органических растворителях: например, параметры растворимости силибина в транскутоле, этаноле, полисорбате 20 или глицерилмоноолеате увеличиваются до 350.1, 225,2, 131,3 и 33,2 мг / мл соответственно [41]. После перорального приема силибин быстро всасывается в желудке (Tmax составляет около 2–4 часов, а t 1/2 — около 6–8 часов). Однако, как упоминалось ранее, эффективность поглощения довольно низкая [40,53,54]. Исследования, проведенные на моделях крыс, показали, что абсолютная биодоступность чистой формы силибина при пероральном приеме находится на уровне 0,95% [55].

Биодоступность силибина в желудочно-кишечном тракте зависит от различных факторов, таких как концентрация препарата и наличие дополнительных веществ солюбилизирующего характера (например,жиры, белки, аминокислоты, холестерин или другие флавоноиды) [56].

Концентрация силибина в крови после перорального приема обычных препаратов на основе только экстракта силимарина считается низкой. Одно из первых исследований биодоступности силибина было проведено Lorenz et al. [39]. В их исследовании шести здоровых субъектов максимальные концентрации в сыворотке (Cmax) после введения 240 мг силибина были низкими и колебались от 0,18 до 0,62 мкг / мл. Однако уровни секретируемой желчи были примерно в 100 раз выше, чем в сыворотке крови, варьируя от 11 до 44 мкг / мл.В исследовании Usman et al. у здоровых добровольцев мужского пола, получавших 200 мг таблеток силимарина перорально, значения Cmax составляли 1,9 ± 0,1 и 2,9 ± 0,3 мкг / мл; параметры площади под кривой (AUC) составляли 10,8 ± 0,4 и 11,2 ± 0,7 мкг / мл × ч; Параметры Tmax составляли 1,8 и 1,9 ч, а параметры t 1/2 — 2,5 и 3,8 ч [57]. Kim et al. Провели сравнение пероральной биодоступности трех различных препаратов силимарина, содержащих силибин с разным уровнем фрагментации — капсулы Ливермана, капсулы легалон ® и таблеток силимарина — на 24 здоровых добровольцах.[58]. Каждый субъект получил дозу силибина 120 мг в перекрестном исследовании 3 × 3. Полученные результаты продемонстрировали различия в максимальных концентрациях в плазме, полученных для этих препаратов, составляющих 6,04, 1,33 и 1,13 мкг / мл соответственно, а параметры AUC составляли 13,9, 5,59 и 4,24 мкг / мл × ч соответственно. Эти результаты показывают, что биодоступность силибина зависит от формы введения силимарина.

Биодоступность силибина может быть значительно улучшена путем добавления солюбилизирующих веществ к стандартному фармацевтическому продукту силимарина [49].Другим потенциальным способом увеличения пероральной биодоступности силибина является использование фосфатидилхолина [2,59] в его приготовлении, поскольку при этом образуются фитосомы. Известно, что фитосомы представляют собой систему доставки фитолипидов, образующую мост между конвекционными системами доставки и новыми системами доставки. Фитосомы представляют собой комплекс натурального продукта и природных фосфолипидов, таких как фосфолипиды сои. Этот комплекс получают в результате реакции стехиометрических количеств фосфолипидов и субстрата в соответствующем растворителе [60,61].Одно из первых фармакокинетических исследований препаратов с использованием таких комплексов было проведено Barzaghi et al. [62] с использованием силипида (IdB 1016) — комплекса силибина и фосфатидилхолина. Полученные ими результаты показали очевидное увеличение биодоступности силибина после перорального приема у здоровых людей. Cmax после введения 120 мг эквивалентов силибина составляла 298 нг / мл для силипида и 102 нг / мл для нормального силимарина, тогда как значения AUC составляли 881 и 257 нг / мл × ч соответственно.Эти значения были очень похожими после однократного приема, а также после 8-дневного приема. Эффект увеличения биодоступности комплекса силибина и фосфатидилхолина, вероятно, был связан с прохождением препарата через желудочно-кишечный тракт. Следующее сравнительное исследование фармакокинетики силипида и чистой формы силибина было проведено Morazzoni et al. [63]. Уровни Cmax неконъюгированного и общего силибина после введения силипида однократной пероральной дозы (200 мг / кг в виде силибина) составляли 8.17 и 74,23 мкг / мл, соответственно, тогда как средние значения AUC (0–6 ч) составляли 9,78 и 232,15 мкг / мл × ч соответственно. После введения нативной формы силибина уровни как неконъюгированного, так и общего соединения в плазме были ниже аналитического предела обнаружения. Ли и др. [64] исследовали фармакокинетику комплекса силибин-фосфатидилхолин (также известного как фитосома) у здоровых китайских добровольцев мужского пола. Уровни силибина в плазме были определены у 20 субъектов после приема однократных пероральных доз комплекса силибин-фосфатидилхолин (эквивалент 280 мг силибина).Силибин из этого комплекса быстро абсорбировался из желудочно-кишечного тракта (Tmax составлял от 0,67 до 2,67 ч, в среднем 1,4 ч. Значение Cmax в плазме составляло 4,24 ± 2,30 мкг / мл, а AUC достигала уровня 5,95 ± 1,90 мкг. / мл × ч. Исследование проводилось на модели собак, которая также продемонстрировала повышенную биодоступность силибина в фитосомном комплексе фосфатидилхолина и силибина. Значения Cmax, Tmax и AUC (0–24 ч) для общего силибина плазмы составили 1310 ± 880 нг / мл, 2,87 ± 2,23 ч и 11 200 ± 6520 нг / мл · ч соответственно, в то время как те же параметры для стандартизованного экстракта силимарина составляли 472 ± 383 нг / мл, 4.75 ± 2,82 ч и 3720 ± 4970 нг / мл × ч [65].

Другой состав, созданный для увеличения биодоступности силибина после перорального приема, представляет собой смесь силибина, фосфатидилхолина и витамина Е, которая значительно увеличивает растворимость силибина [66]. Исследование, проведенное на 12 здоровых добровольцах с использованием этого препарата, показало, что после перорального приема комплекса силибина, фосфатидилхолина и витамина E (соответствующего 47 мг силибина) биодоступность силибина была намного выше по сравнению с обычным силимарином. гранулы, содержащие 58 мг силибина (концентрации в плазме 213 нг / мл vs.18 нг / мл соответственно) [67].

Следующим шагом для повышения пероральной биодоступности силибина является образование смешанных мицелл солей желчных кислот. Многие авторы [68,69,70,71,72,73] постулируют, что соли желчных кислот способны увеличивать пероральную биодоступность плохо растворимых в воде лекарственных средств за счет усиления транспорта липофильных веществ через биологические мембраны [74]. Yu et al. [52] приготовили мицеллы, смешанные с силибином, холатом натрия и фосфолипидом (со средним размером частиц 75,9 ± 4,2 нм), и протестировали их биодоступность на собаках в дозах 90 мг эквивалента силибина.Было обнаружено, что наибольшая растворимость силибина составляет 10,0 ± 1,1 мг / мл в оптимальном составе смешанных мицелл. По сравнению с силибин- N -метилглюкамином после перорального введения относительная биодоступность смешанных мицелл составляла 252,0%. Значения C max составляли 107,0 и 94,7 нг / мл соответственно, но значения AUC составляли 13 372,4 и 505,8 нг / мл × ч. Tmax была одинаковой для обоих препаратов — 1 ч. Создание нагруженных силимарином липосом, содержащих соль желчных кислот (SM-Lip-SEDS), дало 4.8-кратное увеличение пероральной биодоступности силибина у крыс. Значения Cmax и AUC (после обработки дозой 20 мг / кг) для SM-Lip-SEDS составляли 1,296 ± 0,137 мкг / мл и 18,406 ± 1,481 мкг / мл × ч соответственно, в то время как для порошка силимарина эти значения составляли 0,640 ± 0,132 мкг. / мл и 3,824 ± 0,355 мкг / мл × ч [75].

Следующим наиболее многообещающим способом повышения биодоступности силибина является система самоэмульгирования лекарств (SMEDDS). Это система доставки лекарств, в которой используется микроэмульсия, полученная химическим, а не механическим путем.Лекарства, покрытые таким образом, хорошо известны своим потенциалом в качестве альтернативных стратегий доставки гидрофобных лекарств [76]. Состав SMEDDS представляет собой изотропную смесь лекарственного средства, масла, эмульгатора и соэмульгатора. Эти вещества образуют тонкую микроэмульсию типа масло в воде ( o / w ) при осторожном перемешивании после разбавления водными фазами с размером частиц менее 100 нм [77,78,79,80]. Это спонтанное образование эмульсии в желудочно-кишечном тракте представляет лекарство в солюбилизированной форме, а небольшой размер образующихся капель обеспечивает большую площадь поверхности раздела фаз для абсорбции лекарства [77].Кроме того, помимо солюбилизации, наличие липидов в этом составе улучшает биодоступность, напрямую влияя на абсорбцию лекарства [76]. В исследовании силибина, вводимого собакам Yu et al. Использование SMEDDS состояло из этиллинолеата, кремофора EL, этилового спирта и физиологического раствора (разовые дозы силимарина 50 мг / кг) и показало, что этот состав имеет примерно в 2,2 раза более высокую биодоступность, чем твердые капсулы. AUC (0–12 ч) и Cmax составляли 4,75 ± 0,26 мкг / мл × ч и 1,85 ± 0,09 мкг / мл для SMEDDS, и 2.09 ± 0,15 мкг / м · ч и 1,06 ± 0,04 мкг / мл для капсулы Liverman ® и Legalon ® соответственно. Относительная биодоступность SMEDDS для Legalon ® составляла 227%, хотя в случае параметра Tmax не наблюдалось значительной разницы ( p > 0,05) для двух составов. Кроме того, в эксперименте Yu et al. Силимарин был успешно солюбилизирован в 327 раз с помощью SMEDDS (130,8 мг / мл), что было ближе к таковому в полисорбате 20 [81].Wu et al. [54] исследовали биодоступность силибина на модели кролика (в дозах 300 мг / кг), используя составы SMEDDS, состоящие из силимарина / этиллинолеата / твин 80 / этилового спирта. Относительная биодоступность силибина, вводимого в виде SMEDDS, радикально увеличивалась в среднем в 1,88 и 48,82 раза по сравнению с раствором и суспензией силимарина ПЭГ 400 соответственно. Максимальная концентрация, полученная в плазме, составляла 1,01 ± 0,21 мкг / мл, в то время как AUC составляла 6,23 ± 1,75 мкг / мл × ч. Использование SMEDDS (с конкретным размером 67 нм), сконструированного из силимарина / глицерилмоноолеата / полисорбата 20 / HCO-50, привело к повышенной пероральной биодоступности силибина.Из эталонной капсулы — Legalon ® . После перорального введения крысам (в дозе 140 мг / кг) биодоступность препарата из SMEDDS была в несколько раз выше, чем у контрольной капсулы: значения Cmax составили 24,79 ± 4,69 мкг / мл и 3,47 ± 0,20 мкг / мл. соответственно, в то время как AUC (0–6 ч) составляла 81,88 ± 12,86 мкг / мл × час и 22,75 ± 3,19 мкг / мл × час соответственно. Кроме того, Tmax для SMEDDS составляла 0,5 часа, тогда как для Legalon ® составляла 1,1 часа [82].

Одним из наиболее эффективных методов увеличения биодоступности силибина является создание специфических наноэмульсий и наносуспензий.Наноэмульсия силибина может состоять из сефсола-218 в качестве масла, твина 80 в качестве поверхностно-активного вещества и этанола в качестве дополнительного поверхностно-активного вещества (имеющего размер нанокапель и низкую вязкость). Результаты Парвина показали, что стабильность силимарина может быть повышена в составе наноэмульсии с использованием Твин 80 в качестве поверхностно-активного вещества [83]. После перорального введения крысам наноэмульсии сефсол-218 / твин 80 / этанол (20 мг / кг эквивалента силибина) гепатопротекторный эффект был выше, чем у стандартного силимарина [84]. Другие наносуспензии силибина, содержащие 0.2% лецитина и 0,1% полоксамера 188 были способны увеличивать транспорт лекарственного средства через монослой клеток Caco-2. После перорального введения наносуспензии (20 мг / кг) собакам породы бигль этот состав значительно увеличил биодоступность силибина по сравнению с грубым порошком (Cmax (мкг / мл) 2,73 ± 0,30 против 1,53 ± 0,22 и AUC (мкг / мл × з) 9552 vs. 3264 соответственно) [85].

Еще один очень интересный метод улучшения растворения и биодоступности силимарина — это использование дисперсии с повышенным содержанием раствора в сверхкритических жидкостях (SEDS).Исследование, проведенное на крысах, которым перорально вводили 20 мг / кг силимарина в виде SEDS или порошков силимарина, показало, что SEDS имеет гораздо лучшую биодоступность и фармакокинетические параметры, чем порошок силимарина: Cmax (мкг / мл) 1,093 ± 0,249 по сравнению с 0,57 ± 0,143, AUC (мкг / мл × ч) 5,017 ± 0,35 против 2,054 ± 0,074. Дополнительно SEDS также увеличил t 1/2 (h) 7,830 ± 3,204 по сравнению с 2,938 ± 0,694 [75].

В одном из самых многообещающих исследований, проведенных за последние несколько лет, на основе силимарина, поливинилпирролидона (ПВП) и Твина 80 была приготовлена ​​твердая дисперсия, содержащая силимарин, с улучшенным профилем растворения и повышенной пероральной биодоступностью.Растворимость лекарственного средства оптимизированной твердой дисперсии, приготовленной с использованием силимарина / ПВП / Твин 80 при массовом соотношении 5 / 2,5 / 2,5, увеличилась почти в 650 раз по сравнению со стандартным порошком силимарина. После перорального введения крысам (что эквивалентно дозе силимарина 140 мг / кг) этот состав вызывал увеличение значений Cmax и AUC (44,85 ± 11,42 мкг / мл и 366,49 ± 93,62 мкг / мл × ч по сравнению с 16,74 ± 1,63 мкг / мл). мл и 157,04 ± 36,29 мкг / мл × ч) [86].

5. Выводы

Таким образом, силибин — очень интересное химическое соединение, использование которого в качестве пищевой добавки увеличивается во всем мире, и это объясняет недавние исследования, направленные на повышение его пероральной биодоступности.

Благодарности

Автор благодарит B. J. Boisse за фотографию Silybum marianum , использованную в этой статье. Работа поддержана грантами 506/1136 и B1611000001144.02 Лодзинского университета.

Конфликт интересов

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Список литературы

2. Абенаволи Л., Капассо Р., Милич Н., Капассо Ф. Расторопша пятнистая при заболеваниях печени: прошлое, настоящее, будущее. Фитотэр. Res. 2010; 24: 1423–1432.DOI: 10.1002 / ptr.3207. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 3. Салми Х.А., Сарна С. Влияние силимарина на химические, функциональные и морфологические изменения печени. Двойное слепое контролируемое исследование. Сканд. J. Gastroenterol. 1982; 17: 517–521. DOI: 10.3109 / 00365528209182242. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 4. Сциллард С., Сентдьоргий Д., Деметер И. Защитный эффект легалона у рабочих, подвергающихся воздействию органических растворителей. Acta Med. Повесили. 1988. 45: 249–256. [PubMed] [Google Scholar] 5. Фехер Дж., Дик Г., Muzes G., Lang I., Niederland V., Nekam K., Karteszi M. Защитное действие силимарина на печень при хронических алкогольных заболеваниях печени. Orv. Hetil. 1989; 130: 2723–2727. [PubMed] [Google Scholar] 6. Весоловска О., Ланя-Петрзак Б., Куздзал М., Станчак К., Мосиадз Д., Добрышицкий П., Озихар А., Коморовска М., Хендрих А. Б., Михалак К. Влияние силибина на биофизические свойства фосфолипидных бислоев. Acta Pharmacol. Грех. 2007. 28: 296–306. DOI: 10.1111 / j.1745-7254.2007.00487.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 7.Крен В., Вальтерова Д. Силибин и силимарин — Новые эффекты и приложения. Биомед. Пап. Med. Фак. Univ. Палацкий Оломоуц Чехослов. Repub. 2005; 149: 29–41. DOI: 10.5507 / bp.2005.002. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 8. Газак Р., Вальтерова Д., Крен В. Силибин и силимарин — новые и новые применения в медицине. Curr. Med. Chem. 2007. 14: 315–338. DOI: 10,2174 / 092986707779941159. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 9. Kim N.C., Graf T.N., Sparacino C.M., Wani M.C., Wall M.E. Полная изоляция и характеристика силибинов и изосилибинов из расторопши ( Silybum marianum ) Org.Biomol. Chem. 2003; 1: 1684–1689. DOI: 10.1039 / b300099k. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10. Hackett E.S., Twedt D.C., Gustafson D.L. Расторопша пятнистая и ее производные соединения: обзор возможностей лечения заболеваний печени. J. Vet. Междунар. Med. 2013; 27: 10–16. DOI: 10.1111 / jvim.12002. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 11. Ли Дж. И., Нараян М., Барретт Дж. С. Анализ и сравнение активных компонентов в промышленных стандартизованных экстрактах силимарина методом жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии с ионизацией электрораспылением.J. Chromatogr. B Анал. Technol. Биомед. Life Sci. 2007; 845: 9–103. DOI: 10.1016 / j.jchromb.2006.07.063. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12. Федерико А., Даллио М., Логерчио С. Силимарин / силибин и хроническое заболевание печени: многолетний брак. Молекулы. 2017; 22: 191. DOI: 10.3390 / modules22020191. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 13. Биджак М. Флавонолигнаны — соединения не только для лечения печени. Pol. Меркур. Лекарски. 2017; 42: 34–37. [PubMed] [Google Scholar] 14. Биджак М., Ponczek M.B., Nowak P. Соединения полифенолов, принадлежащие к флавоноидам, ингибируют активность фактора свертывания X. Int. J. Biol. Макромол. 2014. 65: 129–135. DOI: 10.1016 / j.ijbiomac.2014.01.023. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 15. Bijak M., Ziewiecki R., Saluk J., Ponczek M., Pawlaczyk I., Krotkiewski H., Wachowicz B., Nowak P. Ингибирующая активность некоторых полифенольных соединений в отношении тромбина. Med. Chem. Res. 2014; 23: 2324–2337. DOI: 10.1007 / s00044-013-0829-4. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 16.Биджак М., Селенбергер Р., Салюк Дж., Новак П. Флавонолигнаны ингибируют АДФ-индуцированную активацию и агрегацию тромбоцитов в цельной крови. Int. J. Biol. Макромол. 2017; 95: 682–688. DOI: 10.1016 / j.ijbiomac.2016.12.002. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 17. Bijak M., Dziedzic A., Saluk-Bijak J. Флавонолигнаны снижают реакцию тромбоцитов крови на коллаген. Int. J. Biol. Макромол. 2017 г. DOI: 10.1016 / j.ijbiomac.2017.08.091. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 18. Биджак М., Салук-Биджак Дж. Флавонолигнаны ингибируют путь арахидоновой кислоты в тромбоцитах крови.BMC Дополнение. Альтерн. Med. 2017; 17: 396. DOI: 10.1186 / s12906-017-1897-7. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 19. Bijak M., Dziedzic A., Synowiec E., Sliwinski T., Saluk-Bijak J. Флавонолигнаны ингибируют индуцированный IL1-бета перекрестный обмен между тромбоцитами и лейкоцитами крови. Питательные вещества. 2017; 9: 1022. DOI: 10.3390 / nu22. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20. Пельтер А., Хансель Р. Строение силибина (вещество силбума Е6), первого флавонолигнана. Tetrahedron Lett.1968; 9: 2911–2916. DOI: 10.1016 / S0040-4039 (00) 89610-0. [CrossRef] [Google Scholar] 21. Пельтер А., Хансель Р. Структура силибина. 1. Деградационные эксперименты. Chem. Ber.-Recl. 1975; 108: 790–802. DOI: 10.1002 / cber.19751080312. [CrossRef] [Google Scholar] 22. Althagafy H.S., Meza-Avina M.E., Oberlies N.H., Croatt M.P. Механистическое исследование биомиметического синтеза диастереоизомеров флавонолигнана в расторопше. J. Org. Chem. 2013; 78: 7594–7600. DOI: 10,1021 / jo4011377. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 23.Куркин В.А. Фенилпропаноиды лекарственных растений: распространение, классификация, структурный анализ, биологическая активность. Chem. Nat. Compd. 2003. 39: 123–153. DOI: 10,1023 / А: 1024876810579. [CrossRef] [Google Scholar] 24. Бидерманн Д., Ваврикова Е., Цвак Л., Крен В. Химия силибина. Nat. Prod. Отчет 2014; 31: 1138–1157. DOI: 10.1039 / C3NP70122K. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 25. Бай Т., Чжу Дж., Ху Дж., Чжан Х., Хуанг С. Растворимость силибина в водном растворе соляной кислоты. Равновесие в жидкой фазе.2007. 254: 204–210. DOI: 10.1016 / j.fluid.2007.03.009. [CrossRef] [Google Scholar] 26. Ван Венум Э., Юрчаковский Р., Литвиниенко Г. Влияние среды на механизм антиоксидантного действия силибина и 2,3-дегидросилибина: роль енольной группы. J. Org. Chem. 2013; 78: 9102–9112. DOI: 10.1021 / jo401296k. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 27. Наполитано Дж. Г., Ланкин Д. К., Граф Т. Н., Фризен Дж. Б., Чен С. Н., Макалпайн Дж. Б., Оберлис Н.Х., Паули Г.Ф. Снятие отпечатков пальцев HiFSA, примененное к изомерам с почти идентичными спектрами ЯМР: случай силибина / изосилибина.J. Org. Chem. 2013; 78: 2827–2839. DOI: 10.1021 / jo302720h. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 28. Lee D.Y., Liu Y. Молекулярная структура и стереохимия силибина A, силибина B, изозилибина A и изозилибина B, выделенных из Silybum marianum (расторопша пятнистая) J. Nat. Prod. 2003; 66: 1171–1174. DOI: 10.1021 / np030163b. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 29. Weyhenmeyer R., Mascher H., Birkmayer J. Исследование дозовой линейности фармакокинетики диастереомеров силибинина с использованием нового стереоспецифического анализа.Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. Toxicol. 1992. 30: 134–138. [PubMed] [Google Scholar] 30. Rickling B., Hans B., Kramarczyk R., Krumbiegel G., Weyhenmeyer R. Два высокоэффективных жидкостных хроматографических анализа для определения свободного и общего диастереомеров силибинина в плазме с использованием переключения колонок с электрохимическим детектированием и обращенно-фазовой хроматографии с ультрафиолетом обнаружение. J. Chromatogr. B Biomed. Прил. 1995; 670: 267–277. DOI: 10.1016 / 0378-4347 (95) 00168-9. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 31.Хан Й.Х., Лу Х.X., Рен Д.М., Сан Л.Р., Ма Б., Джи М. Стереоселективный метаболизм диастереоизомеров силибина в процессе глюкуронизации. J. Pharm. Биомед. Анальный. 2004; 34: 1071–1078. DOI: 10.1016 / j.jpba.2003.12.002. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 32. Монти Д., Газак Р., Мархол П., Бидерманн Д., Пурчартова К., Федриго М., Рива С., Крен В. Ферментативное кинетическое разрешение диастереоизомеров силибина. J. Nat. Prod. 2010. 73: 613–619. DOI: 10.1021 / np

8d. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 33. Фройнденберг К., Нейш А. Конституция и биосинтез лигнинов. Том 2. Спрингер-Верлаг; Берлин / Гейдельберг, Германия: 1968. стр. 132. Молекулярная биология, биохимия и биофизика. [Google Scholar] 34. Хансель Р., Римплер Х. Структура силибина: синтетические исследования. Dtsch. Апот. Ztg. 1968; 108: 1985. DOI: 10,1039 / C39720000195. [CrossRef] [Google Scholar] 35. Хансель Р., Шульц Дж., Пельтер А. Структура силибина: синтетические исследования. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1972; 1: 195–196. DOI: 10,1039 / C39720000195. [CrossRef] [Google Scholar] 36.Ньреды С., Саму З., Сюч З., Гулачи К., Куртан Т., Антус С. Новое представление о биосинтезе флаванолигнанов в варианте с белыми цветками Silybum marianum . J. Chromatogr. Sci. 2008. 46: 93–96. DOI: 10,1093 / chromsci / 46.2.93. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 37. Абузид С. Фитохимические вещества — глобальная перспектива их роли в питании и здоровье. InTech; Лондон, Великобритания: 2012. Силимарин, натуральные флавонолигнаны из расторопши; С. 255–272. [Google Scholar] 38. Саллер Р., Бриньоли Р., Melzer J., Meier R. Обновленный систематический обзор с метаанализом клинических доказательств силимарина. Форш. Комплемент. 2008; 15: 9–20. DOI: 10,1159 / 000113648. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 39. Lorenz D., Lucker P.W., Mennicke W.H., Wetzelsberger N. Фармакокинетические исследования силимарина в сыворотке и желчи человека. Методы поиска. Exp. Clin. Pharmacol. 1984. 6: 655–661. [PubMed] [Google Scholar] 40. Мораццони П., Монтальбетти А., Маландрино С., Пиффери Г. Сравнительная фармакокинетика силипида и силимарина у крыс.Евро. J. Drug Metab. Фармакокинет. 1993; 18: 289–297. DOI: 10.1007 / BF03188811. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 41. Джавед С., Кохли К., Али М. Переоценка биодоступности силимарина. Альтерн. Med. Ред. 2011; 16: 239–249. [PubMed] [Google Scholar] 42. Шридар К., Гусен Т.К., Кент У.М., Уильямс Дж. А., Холленберг П.Ф. Силибин инактивирует цитохромы P450 3A4 и 2C9 и ингибирует основные глюкуронозилтрансферазы печени. Drug Metab. Dispos. 2004. 32: 587–594. DOI: 10.1124 / dmd.32.6.587. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 43.Beckmann-Knopp S., Rietbrock S., Weyhenmeyer R., Bocker R.H., Beckurts K.T., Lang W., Hunz M., Fuhr U. Ингибирующие эффекты силибинина на ферменты цитохрома P-450 в микросомах печени человека. Pharmacol. Toxicol. 2000. 86: 250–256. DOI: 10.1111 / j.0901-9928.2000.860602.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 44. Венкатараманан Р., Рамачандран В., Комороски Б.Дж., Чжан С., Шифф П.Л., Стром С.С. Расторопша пятнистая, травяная добавка, снижает активность CYP3A4 и уридиндифосфоглюкуронозилтрансферазы в культурах гепатоцитов человека.Drug Metab. Dispos. 2000; 28: 1270–1273. [PubMed] [Google Scholar] 45. Зубер Р., Модрянский М., Дворжак З., Роховский П., Ульрихова Ю., Симанек В., Анзенбахер П. Влияние силибина и его родственных соединений на активность микросомального цитохрома Р450 печени человека. Фитотэр. Res. 2002; 16: 632–638. DOI: 10.1002 / ptr.1000. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 46. Кавагути-Судзуки М., Фрай Р.Ф., Чжу Х.Дж., Бринда Б.Дж., Чавин К.Д., Бернштейн Х.Дж., Марковиц Дж.С. Влияние расторопши ( Silybum marianum ) на активность цитохрома P450 человека.Drug Metab. Dispos. 2014; 42: 1611–1616. DOI: 10.1124 / dmd.114.057232. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 47. Янцова П., Анзенбачерова Е., Папускова Б., Лемр К., Лузна П., Вейнличова А., Анзенбахер П., Симанек В. Силибин метаболизируется цитохромом P450 2C8 in vitro. Drug Metab. Dispos. 2007; 35: 2035–2039. DOI: 10.1124 / dmd.107.016410. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 48. Гунаратна С., Чжан Т. Применение масс-спектрометрии с жидкостной хроматографией, электрораспылением и ионной ловушкой для исследования метаболизма силибинина в микросомах печени человека.J. Chromatogr. B Анал. Technol. Биомед. Life Sci. 2003. 794: 303–310. DOI: 10.1016 / S1570-0232 (03) 00484-7. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 49. Саллер Р., Мейер Р., Бриньоли Р. Использование силимарина в лечении заболеваний печени. Наркотики. 2001; 61: 2035–2063. DOI: 10.2165 / 00003495-200161140-00003. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 50. Крен В., Ульрихова Ю., Косина П., Стивенсон Д., Седмера П., Прикрылова В., Халада П., Симанек В. Химиоферментный препарат бета-глюкуронидов силибина и их биологическая оценка.Drug Metab. Dispos. 2000; 28: 1513–1517. [PubMed] [Google Scholar] 51. Хоук Р.Л., Шрибер С.Дж., Соул Т.А., Вен З., Смит П.С., Редди К.Р., Вахед А.С., Белль С.Х., Афдал Н.Х., Наварро В.Дж. и др. Исследование фазы I многократного перорального дозирования силимарина в возрастающей степени у нецирротических пациентов с хроническим гепатитом С. J. Clin. Pharmacol. 2010. 50: 434–449. DOI: 10.1177 / 0091270009347475. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 52. Ю.Н., Чжу Ю., Ван Л., Пэн М., Тонг С.С., Цао Х., Цю Х., Сюй X.M.Повышение пероральной биодоступности плохо растворимого в воде лекарственного средства силибина за счет мицелл, смешанных с холатом натрия и фосфолипидами. Acta Pharmacol. Грех. 2010. 31: 759–764. DOI: 10.1038 / aps.2010.55. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 53. Pepping J. Расторопша пятнистая: Silybum marianum . Являюсь. J. Health Syst. Pharm. 1999; 56: 1195–1197. [PubMed] [Google Scholar] 54. Wu W., Wang Y., Que L. Повышенная биодоступность силимарина за счет самоэмульгирующейся системы доставки лекарств. Евро. J. Pharm.Биофарм. 2006; 63: 288–294. DOI: 10.1016 / j.ejpb.2005.12.005. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 55. Wu J.W., Lin L.C., Hung S.C., Chi C.W., Tsai T.H. Анализ силибинина в плазме и желчи крыс на гепатобилиарную экскрецию и пероральную биодоступность. J. Pharm. Биомед. Анальный. 2007. 45: 635–641. DOI: 10.1016 / j.jpba.2007.06.026. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 56. Войнович Д., Периссутти Б., Грасси М., Пассерини Н., Биготто А. Твердотельная механохимическая активация сухого экстракта Silybum marianum с бетациклодекстринами: характеристика и биодоступность систем измельчения.J. Pharm. Sci. 2009. 98: 4119–4129. DOI: 10.1002 / jps.21704. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 57. Усман М., Ахмад М., Мадни А., Ахтар Н., Асгар В., Агтар М., Атиф М., Камар-уз-заман М. Кинетика силимарина (расторопша) in vivo на здоровом мужчине волонтеры. Троп. J. Pharm. Res. 2009. 8: 311–316. DOI: 10.4314 / tjpr.v8i4.45222. [CrossRef] [Google Scholar] 58. Ким Ю.С., Ким Э.Дж., Ли Э.Д., Ким Дж.Х., Чан С.В., Ким Ю.Г., Квон Дж.В., Ким В.Б., Ли М.Г. Сравнительная биодоступность силибинина у здоровых добровольцев мужского пола.Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 2003. 41: 593–596. DOI: 10,5414 / CPP41593. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 59. Arcari M., Brambilla A., Brandt A., Caponi R., Corsi G., Di R.M., Solinas F., Wachter W.P. Новый комплекс включения силибинина и бета-циклодекстринов: кинетика растворения in vitro и абсорбция in vivo по сравнению с традиционными препаратами. Болл. Чим. Ферма. 1992; 131: 205–209. [PubMed] [Google Scholar] 60. Авасти Р., Кулкарни Г., Павар В. Фитосомы: подход к увеличению биодоступности растительных экстрактов.Int. J. Pharm. Pharm. Sci. 2011; 3: 1–3. [Google Scholar] 61. Ганди А., Датта А., Пал А., Бакши П. Последние тенденции фитосом для доставки экстрактов трав с улучшенной биодоступностью. J. Pharmacogn. Фитохим. 2012; 1: 6–14. [Google Scholar] 62. Барзаги Н., Крема Ф., Гатти Г., Пиффери Г., Перукка Э. Фармакокинетические исследования IdB 1016, комплекса силибин-фосфатидилхолин, на здоровых людях. Евро. J. Drug Metab. Фармакокинет. 1990; 15: 333–338. DOI: 10.1007 / BF031

. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 63.Мораццони П., Магистретти М.Дж., Джакетти К., Заноло Г. Сравнительная биодоступность силипида, нового комплекса флаванолигнанов, у крыс. Евро. J. Drug Metab. Фармакокинет. 1992; 17: 39–44. DOI: 10.1007 / BF03189986. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 64. Ли В., Гао Дж., Чжао Х.З., Лю К.Х. Разработка метода ВЭЖХ-УФ для комплекса силибин-фосфатидилхолин (силибининовые капсулы) и его фармакокинетическое исследование на здоровых китайских добровольцах мужского пола. Евро. J. Drug Metab. Фармакокинет. 2006; 31: 265–270. DOI: 10.1007 / BF031. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 65. Филберн C.R., Kettenacker R., Griffin D.W. Биодоступность комплекса силибин-фосфатидилхолин у собак. J. Vet. Pharmacol. Ther. 2007. 30: 132–138. DOI: 10.1111 / j.1365-2885.2007.00834.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 66. Ди С.А., Бендиа Э., Тафетани С., Оменетти А., Канделарези С., Марциони М., Де М.С., Бенедетти А. Гепатопротекторный и антифибротический эффект нового комплекса силибин-фосфатидилхолин-витамин Е у крыс. Копать. Liver Dis.2005; 37: 869–876. [PubMed] [Google Scholar] 67. Loguercio C., Festi D. Силибин и печень: от фундаментальных исследований к клинической практике. Мир J. Gastroenterol. 2011; 17: 2288–2301. DOI: 10.3748 / wjg.v17.i18.2288. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 68. Салли В.Л., Дитши Дж.М.Детерминанты поглощения слизистой оболочкой кишечника коротко- и среднецепочечных жирных кислот и спиртов. J. Lipid Res. 1973; 14: 475–484. [PubMed] [Google Scholar] 69. Вестергаард Х., Дитши Дж.М. Механизм, посредством которого мицеллы желчных кислот увеличивают скорость поглощения жирных кислот и холестерина клетками слизистой оболочки кишечника.J. Clin. Расследование. 1976; 58: 97–108. DOI: 10,1172 / JCI108465. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 70. Уилсон Ф.А.Перенос желчных кислот в кишечнике. Являюсь. J. Physiol. 1981; 241: G83 – G92. [PubMed] [Google Scholar] 71. О’Рейли Дж., Корриган О., О’Дрисколл С. Влияние смешанных мицеллярных систем желчная кислота / жирные кислоты на растворимость и всасывание клофазимина (B663) в кишечнике у анестезированных крыс. Int. J. Phram. 1994; 109: 147–194. DOI: 10.1016 / 0378-5173 (94)

-2. [CrossRef] [Google Scholar] 72.Маги Г.А., Френч Дж., Гиббон ​​Б., Ласкомб С. Смешанные мицеллы желчных солей / лецитина, оптимизированные для солюбилизации малорастворимой молекулы стероида с использованием статистического экспериментального плана. Drug Dev. Ind. Pharm. 2003. 29: 441–450. DOI: 10.1081 / DDC-120018379. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 73. Lv Q., Li X., Shen B., Dai L., Xu H., Shen C., Yuan H., Ha J. Мицеллы, смешанные с твердыми фосфолипидно-желчными солями, на основе быстро растворяющихся пероральных пленок для улучшения пероральная биодоступность плохо растворимых в воде лекарственных средств.J. Nanopart. Res. 2014; 16: 2455. DOI: 10.1007 / s11051-014-2455-6. [CrossRef] [Google Scholar] 74. Гаридель П., Хильдебранд А., Кнауф К., Блюм А. Мембранолитическая активность солей желчных кислот: влияние на свойства и состав биологических мембран. Молекулы. 2007; 12: 2292–2326. DOI: 10.3390 / 12102292. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 75. Ян Г., Чжао Ю., Чжан Ю., Данг Б., Лю Ю., Фэн Н. Повышенная пероральная биодоступность силимарина с использованием липосом, содержащих соль желчных кислот: получение с помощью технологии сверхкритической жидкости и оценка in vitro и in vivo.Int. J. Nanomed. 2015; 10: 6633–6644. DOI: 10.2147 / IJN.S92665. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 76. Патель А.Р., Вавиа П.Р. Приготовление и оценка in vivo SMEDDS (самоэмульгирующейся системы доставки лекарств), содержащей фенофибрат. AAPS J. 2007; 9: E344 – E352. DOI: 10.1208 / aapsj0

1. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 77. Чарман С.А., Чарман В.Н., Рогге М.С., Уилсон Т.Д., Дутко Ф.Дж., Путон С.В. Самоэмульгирующиеся системы доставки лекарств: состав и биофармацевтическая оценка исследуемого липофильного соединения.Pharm. Res. 1992; 9: 87–93. DOI: 10,1023 / А: 1018987928936. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 78. Константинидес П.П. Липидные микроэмульсии для улучшения растворения лекарств и перорального всасывания: физические и биофармацевтические аспекты. Pharm. Res. 1995; 12: 1561–1572. DOI: 10,1023 / А: 1016268311867. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 79. Pouton C.W. Липидные составы для перорального введения лекарств: неэмульгирующие, самоэмульгирующиеся и «самоэмульгирующиеся» системы доставки лекарств. Евро. J. Pharm. Sci. 2000; 11 (Прил.2): S93 – S98. DOI: 10.1016 / S0928-0987 (00) 00167-6. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 80. Лоуренс М.Дж., Рис Г.Д. Среда на основе микроэмульсии как новые системы доставки лекарств. Adv. Препарат Делив. Ред. 2000; 45: 89–121. DOI: 10.1016 / S0169-409X (00) 00103-4. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 81. Ли X., Юань К., Хуан Ю., Чжоу Ю., Лю Ю. Разработка системы доставки самоэмульгирующихся лекарственных средств силимарина с повышенной пероральной биодоступностью. AAPS PharmSciTech. 2010. 11: 672–678. DOI: 10.1208 / s12249-010-9432-х. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 82.Ву Дж. С., Ким Т. С., Парк Дж. Х., Чи С. С. Составление и биофармацевтическая оценка силимарина с использованием SMEDDS. Arch. Pharm. Res. 2007; 30: 82–89. DOI: 10.1007 / BF02977782. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 83. Парвин Р., Бабота С., Али Дж., Ахуджа А., Ахмад С. Исследования стабильности наноэмульсии силимарина, содержащей Твин 80 в качестве поверхностно-активного вещества. J. Pharm. Bioallied Sci. 2015; 7: 321–324. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 84. Парвин Р., Бабота С., Али Дж., Ахуджа А., Васудев С.С., Ахмад С. Наноситель на масляной основе для улучшенной пероральной доставки силимарина: исследования in vitro и in vivo.Int. J. Pharm. 2011; 413: 245–253. DOI: 10.1016 / j.ijpharm.2011.04.041. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 85. Wang Y., Zhang D., Liu Z., Liu G., Duan C., Jia L., Feng F., Zhang X., Shi Y., Zhang Q. Оценка наносуспензий силибина для перорального применения in vitro и in vivo. и внутривенное введение. Нанотехнологии. 2010; 21: 155104. DOI: 10.1088 / 0957-4484 / 21/15/155104. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 86. Hwang D.H., Kim Y.I., Cho K.H., Poudel B.K., Choi J.Y., Kim D.W., Shin Y.J., Bae O.N., Yousaf A.M., Yong C.S., et al. Новая твердая дисперсионная система для лекарств, содержащих натуральные продукты: твердая дисперсия, содержащая силимарин, с повышенной пероральной биодоступностью и гепатопротекторной активностью. J. Microencapsul. 2014; 31: 619–626. DOI: 10.3109 / 02652048.2014.911375. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Силибин, основной биологически активный компонент расторопши (Silybum marianum L. Gaernt.) — Химия, биодоступность и метаболизм

Молекулы. 2017 ноя; 22 (11): 1942.

Кафедра общей биохимии, факультет биологии и защиты окружающей среды, Лодзинский университет, Поморска 141/143, 90-236 Лодзь, Польша; [email protected]; Тел. / Факс: + 48-42-635-4336

Поступила 10.10.2017; Принято 8 ноября 2017 г.

Лицензиат MDPI, Базель, Швейцария. Эта статья представляет собой статью в открытом доступе, распространяемую в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution (CC BY) (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Эта статья цитировалась другими статьями в PMC. .

Abstract

Расторопша пятнистая ( Silybum marianum ) — лекарственное растение, которое на протяжении тысячелетий использовалось как средство от различных болезней.Основным компонентом фруктового экстракта S. marianum (силимарин) является флавонолигнан, называемый силибином, который является не только основным элементом силимарина, но и наиболее активным ингредиентом этого экстракта, что было подтверждено в различных исследованиях. Это соединение принадлежит к группе флавоноидов, известных как флавонолигнаны. Структура Силибина состоит из двух основных частей. Первый основан на таксифолине, второй — на фенилпропаноидной единице, которым в данном случае является конифериловый спирт. Эти две единицы связаны в одну структуру оксерановым кольцом.С 1970-х годов силибин считается в официальной медицине веществом с гепатопротекторными свойствами. Существует большое количество исследований, демонстрирующих многие другие полезные свойства силибина, но до сих пор не хватает статей, посвященных его молекулярной структуре, химии, метаболизму и новой форме применения. Поэтому целью данной статьи является обзор литературы, представляющий и систематизирующий наши знания о молекуле силибина, с особым акцентом на ее структуру, химию, биодоступность и метаболизм.

Ключевые слова: силибин, силимарин, химия, биодоступность

1. Введение

Расторопша пятнистая ( Silybum marianum L. Gaernt.), Иногда называемая диким артишоком, является лекарственным растением, которое использовалось на протяжении тысячелетий. как средство от самых разных недугов. [1]. Расторопша пятнистая — однолетнее или двулетнее растение семейства сложноцветных , цветущее в июле – августе красновато-пурпурными цветками. Расторопша должна расти в теплой атмосфере и сухой почве, и вырастет до 3 м в высоту и 1 м в ширину.Однако чаще всего достигает 0,9–1,8 м в высоту. Места обитания расторопши — Южная Европа, Юг России, Малая Азия и Северная Африка, а также она натурализовалась в Северной и Южной Америке, а также в Южной Австралии [2]. Головки цветков расторопши имеют диаметр 4–8 см и содержат около 50–200 трубчатых соцветий (отдельные цветки, составляющие часть группы цветов), размер которых составляет 13–25 мм и цвет варьируется от пурпурного до пурпурного. Прицветники под цветками широкие и жесткие с округлым отростком, заканчивающимся шипом.У этого растения один длинный стержневой корень. Расторопша пятнистая имеет пестрые темно-светло-зеленые колючие листья длиной до 75 см и шириной до 30 см, гладкие на верхней поверхности и опушенные на нижней. Листья имеют молочно-белые прожилки, которые послужили основанием для его общего названия Silybum marianum.

Неизвестно, есть ли у расторопши плоды или семена. С ботанической точки зрения, у этого растения есть ципсела, которая выглядит как семя, но технически является плодом. Каждый плод (имеющий запах какао и маслянистый горький вкус) имеет длину около 5–8 мм, ширину до 2–3 мм и 1 плод.Толщина 5 мм, с глянцевой шелухой от коричневато-черной до сероватой. Они голые, но имеют белый шелковистый хохолок (придаток) из тонких щетинок. Плоды соединяются вокруг кольца ().

Расторопша пятнистая ( Silybum marianum L. Gaernt.).

Из Silybum marianum плодов использовались матерями для стимулирования производства молока. S. marianum также связан с легендой о том, что белые прожилки на листьях растения образовались из-за капли молока матери Иисуса.Покидая Египет с младенцем Иисусом, она находит убежище в беседке, сделанной из колючих листьев расторопши. Благодаря этой легенде расторопшу иногда называют чертополохом, чертополохом святой Марии, чертополохом святым, чертополохом святой девственницы или венцом Христа [2].

Silybum marianum использовался со времен древних врачей и травников для лечения ряда дисфункций печени и заболеваний желчного пузыря. Первые упоминания об этом растении можно найти в Ветхом Завете (Бытие 3:18).В Древней Греции Silybum marianum применяли для лечения дисфункции печени. Также было обнаружено, что индийские и китайские лекарства использовали Silybum marianum в клинической практике для лечения заболеваний печени и желчного пузыря [2]. Его гепатопротекторное действие доказано многими исследователями [3,4,5]. Благодаря своим целебным свойствам силимарин — экстракт плодов расторопши — был классифицирован ВОЗ в 1970-х годах как официальное лекарство с гепатопротекторными свойствами [6].

Силимарин составляет 1,5–3% от сухой массы плода и представляет собой смесь изомеров уникальных флавоноидных комплексов — флавонолигнанов. Основными представителями этой группы, представленными в силимарине, являются силибин, изосилибин, силихристин, изосилихристин, силидианин и силимонин [2,7,8,9,10,11]. В химический состав плодов расторопши, помимо флавонолигнанов, входят и другие флавоноиды (такие как таксифолин, кверцетин, дигидрокэмпферол, кемпферол, апигенин, нарингин, эриодиктиол и хризоэриол), 5,7-дигидроксихромон, дегидроконифериловый спирт (60% -ный линолеум кислота; 30% олеиновая кислота; 9% пальмитиновая кислота), токоферол, стерины (холестерин, кампестерин, стигмастерин и ситостерин), сахара (арабиноза, рамноза, ксилоза и глюкоза) и белки [2].Однако самая высокая концентрация, составляющая примерно 50–70% экстракта, — это силибин, который является основным биологически активным компонентом экстракта, что было подтверждено в различных исследованиях. Концентрации силибина, обычно обнаруживаемые в обычных фармацевтических продуктах, содержащих силимарин, находятся в диапазоне 20-40% [11]. Помимо гепатопротекторного действия, силибин обладает сильными антиоксидантными свойствами и модулирует множество клеточных сигнальных путей, что приводит к снижению количества провоспалительных медиаторов [12].Силибин также изучается как потенциальное противоопухолевое и химиопрофилактическое средство [13]. Исследования, проведенные в прошлом году, показывают, что силибин способен ингибировать сериновые протеазы, участвующие в процессе свертывания крови [14,15], а также снижать реакцию тромбоцитов на физиологические агонисты [16,17,18,19].

2. Структура и химия силибина

Химическая структура силибина была впервые установлена ​​Пелтером и Гензелем в 1968 году путем тщательного исследования 1 H-ЯМР (100 МГц, ДМСО- d 6 ) и МС. спектры [20]; однако абсолютная конфигурация силибина в положениях C-2 и C-3 была обнаружена с помощью деградационного метода теми же исследователями в 1975 г. [21].Силибин, который также называют флавобином, силливером, силибином, силимарином I, силибиной и силибином, имеет молекулярную формулу C 25 H 22 O 10 и молекулярную массу 482,441, CAS No. 22888-70. -6 (данные получены с сайта pubchem). Структура силибина состоит из двух основных единиц. Первый основан на таксифолине, который является флавононольной группой флавоноидов. Вторая — это фенилпропаноидная единица, которой в данном случае является конифериловый спирт. Эти две единицы связаны в одну структуру оксерановым кольцом [22,23].

Структуру силибина можно охарактеризовать как небольшую, высоко функционализированную молекулу с чередующимися карбо- и гетероциклами. Это соединение очень стабильно в кислых условиях Бренстеда, тогда как в присутствии кислот Льюиса или в основных условиях стабильность снижается. Кроме того, длительное нагревание свыше 100 ° C вызывает разрушение его скелета. Силибин довольно устойчив к восстановлению, но легко окисляется двумя молекулами кислорода до 2,3-дегидросилибина [24].

Силибин в нейтральных водных растворах имеет слабые кислотные свойства с p K a , равным 6.63 для группы 5-OH, 7,7–7,95 для группы 7-OH и 11,0 для группы 20-OH [25,26].

В структуре силибина мы можем распознать пять гидроксильных групп, которые являются основными мишенями процесса дериватизации. Три из этих гидроксильных групп (5-ОН, 7-ОН и 20-ОН) имеют фенольную природу. Группа 5-ОН имеет очень прочную водородную связь с соседней оксогруппой, которая находится в сопряжении с ароматическим кольцом и действует как донор пары свободных электронов водородной связи с группой 5-ОН.7-ОН и 20-ОН имеют аналогичные свойства, хотя группа С-7 ОН более реакционноспособна, чем группа 20-ОН, из-за ее более низких стерических затруднений и наличия водородной связи. Группа C-23 OH обладает свойствами, ведущими к этеризации или окислению карбоксильных групп. Группа C-3 OH может быть легко окислена (даже кислородом воздуха) до кетона, который отвечает за создание 2,3-дегидросилибина. Силибин плохо растворим в полярных протонных растворителях (EtOH и MeOH) и нерастворим в неполярных растворителях (хлороформе и петролейном эфире), но хорошо растворим в полярных апротонных растворителях, таких как ДМСО, ацетон, ДМФ и ТГФ [24].

В природе силибин встречается в форме двух транс диастереоизомеров: A и B. Эти два диастереоизомера различаются по ссылочным положениям C-10 и C-11 в 1,4-бензодиоксановом кольце [22,27 ]. Силибин A и силибин B имеют спектры ЯМР 1H и 13C, которые очень похожи (без каких-либо характерных сигналов) и затрудняют детальную идентификацию индивидуальных изомеров [28]. Самый популярный метод разделения этих двух диастереоизомеров — это высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ), которая позволяет различать молекулы путем анализа времени удерживания [29,30].Несмотря на проблемы со спектрами ЯМР, абсолютные конфигурации этих диастереоизомеров были установлены следующим образом: силибин A — 2 R , 3 R , 10 R , 11 R изомер с собственным названием IUPAC (2 R , 3 R ) -2 — [(2 R , 3 R ) -2,3-дигидро-3- (4-гидрокси-3-метоксифенил) -2- (гидроксиметил) -1, 4-бензодиоксин-6-ил] -2,3-дигидро-3,5,7-тригидрокси-4 H -1-бензопиран-4-он. Silybin B имеет конфигурацию 2 R , 3 R , 10 S , 11 S и имя IUPAC (2 R , 3 R ) -2 — [(2 S , 3 S ) -2,3-дигидро-3- (4-гидрокси-3-метоксифенил) -2- (гидроксиметил) -1,4-бензодиоксин-6-ил] -2,3-дигидро-3,5, 7-тригидрокси-4 H -1-бензопиран-4-он () [28,31,32].

Диастереоизомеры силибина также имеют разные параметры оптического вращения: силибин A имеет [α] D23 + 20,0 ° ( c 0,21, ацетон), а силибин B имеет [α] D23 -1,07 ° ( c 0,28, ацетон) [32]. Различия между силибином A и силибином B также наблюдаются после кристаллизации соединения. Силибин A (MeOH – H 2 O) образует желтоватые плоские кристаллы с температурой плавления 162–163 ° C, в то время как силибин B образует кристаллы с желтыми зернами (MeOH – H 2 O) с температурой плавления 158–160 ° C. ° С [28].

В Silybum marianum флавонолигнаны образованы комбинацией флавоноидных и лигнановых структур. Это происходит за счет процессов окислительного связывания между флавоноидами и фенилпропаноидом. Первая гипотеза этого процесса была описана Фройденбергом [33] и подтверждена Гензелем [34,35]. Биосинтез силибина из (+) — таксифолина и кониферилового спирта — это окислительный процесс, катализируемый ферментом пероксидазой [36]. Первый этап этого процесса включает окисление субстратов одним электроном, что приводит к образованию свободных радикалов, полученных как из таксифолина, так и из кониферилового спирта.Эти люди вступают в реакцию на стадии связывания O-β, что приводит к образованию аддукта. Впоследствии аддукт подвергается циклизации за счет присоединения фенольного нуклеофила к хининметиду, генерируемого конифериловым спиртом. Образование двух диастереоизомеров силибина указывает на то, что реакция радикального сочетания не является стереоспецифической [36,37].

3. Метаболизм силибина

После перорального приема силибин подвергается обширной энтерогепатической циркуляции. Период полувыведения силибина составляет примерно 6 часов [38].Установлено, что 3–8% перорального силибина выводится в неизмененном виде с мочой. Около 80% силибина выводится с желчью в виде конъюгатов глюкуронидов и сульфатов (концентрация силибина в желчи в 60–100 раз выше, чем в сыворотке крови, и достигает уровня даже 0,1 мМ) [38,39,40]. Предполагается, что 20–40% желчного силибина восстанавливается, а оставшаяся часть выводится с калом [38]. Силибин претерпевает фазу I и фазу II биотрансформации в клетках печени [41].Исследования, проведенные в последнее десятилетие, очень четко показывают, что силибин взаимодействует с ограниченным числом цитохромов (CYP) [42]. Несколько исследований in vitro показали, что экстракты силимарина и различные отдельные компоненты ингибируют CYP450 2D6, CYP450 2E1, CYP450 3A4, CYP450 2C9 и CYP450 2C8 [43,44,45]. Однако Кавагути-Судзуки и др. [46] продемонстрировали, что силимарин не оказывает значительного влияния на активность CYP450 1A2, CYP450 2C9, CYP450 2D6 или CYP 450 3A4 / 5.

Используя ядерный магнитный резонанс (ЯМР), Jancova et al.[47] продемонстрировали, что силибин метаболизируется in vitro с помощью CYP450 2C8 в O -деметилированный силибин (основной), а также метаболиты моно- и дигидроксисилибина (второстепенные). Присутствие этих метаболитов было также подтверждено Гунаратной и Чжаном [48] с помощью жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (ЖХ-МС). Кроме того, они также идентифицировали ряд других гидроксилированных метаболитов силибина, хотя сайт гидроксилирования не был определен с помощью ЯМР, и точная структура этих метаболитов остается неизвестной.Тем не менее, фаза I играет незначительную роль в метаболизме силибина in vivo [49].

Моноглюкурониды и диглюкурониды силибина, а также моносульфаты силибина и сульфат диглюкуронидов силибина образуются во время фазы II биотрансформации силибина [41]. Эксперименты с глюкуронилтрансферазой печени овцы, описанные Kren et al. [50] показали, что силибин глюкуронидируется по трем -ОН группам (C-5, C-7 и C-20). Но у людей глюкуронизация силибина происходит в основном по C-20 и C-7.Кроме того, очень важную роль в метаболизме силибина играет стереоселективность процесса глюкуронизации. Силибин B глюкуронидируется более эффективно, и глюкуронирование более предпочтительно в положении C-20. Силибин А глюкуронидируется с одинаковой эффективностью как в положениях С-7, так и в положениях С-20 [31].

Глюкурониды силибина, образующиеся в фазе II, затем транспортируются желчными путями в кишечный тракт, где бактериальные ферменты расщепляют сахарные фрагменты и высвобождают агликоны силибина, которые снова могут абсорбироваться, тем самым способствуя энтерогепатической циркуляции [39,51].

4. Биодоступность и фармакокинетика в различных формах введения силибина

Из-за своей высокогидрофобной и неионизируемой химической структуры силибин имеет плохую растворимость в воде, составляющую менее 50 мкг / мл, и это оказывает большое влияние на его биодоступность [ 52]. Однако растворимость силибина значительно увеличивается в различных органических растворителях: например, параметры растворимости силибина в транскутоле, этаноле, полисорбате 20 или глицерилмоноолеате увеличиваются до 350.1, 225,2, 131,3 и 33,2 мг / мл соответственно [41]. После перорального приема силибин быстро всасывается в желудке (Tmax составляет около 2–4 часов, а t 1/2 — около 6–8 часов). Однако, как упоминалось ранее, эффективность поглощения довольно низкая [40,53,54]. Исследования, проведенные на моделях крыс, показали, что абсолютная биодоступность чистой формы силибина при пероральном приеме находится на уровне 0,95% [55].

Биодоступность силибина в желудочно-кишечном тракте зависит от различных факторов, таких как концентрация препарата и наличие дополнительных веществ солюбилизирующего характера (например,жиры, белки, аминокислоты, холестерин или другие флавоноиды) [56].

Концентрация силибина в крови после перорального приема обычных препаратов на основе только экстракта силимарина считается низкой. Одно из первых исследований биодоступности силибина было проведено Lorenz et al. [39]. В их исследовании шести здоровых субъектов максимальные концентрации в сыворотке (Cmax) после введения 240 мг силибина были низкими и колебались от 0,18 до 0,62 мкг / мл. Однако уровни секретируемой желчи были примерно в 100 раз выше, чем в сыворотке крови, варьируя от 11 до 44 мкг / мл.В исследовании Usman et al. у здоровых добровольцев мужского пола, получавших 200 мг таблеток силимарина перорально, значения Cmax составляли 1,9 ± 0,1 и 2,9 ± 0,3 мкг / мл; параметры площади под кривой (AUC) составляли 10,8 ± 0,4 и 11,2 ± 0,7 мкг / мл × ч; Параметры Tmax составляли 1,8 и 1,9 ч, а параметры t 1/2 — 2,5 и 3,8 ч [57]. Kim et al. Провели сравнение пероральной биодоступности трех различных препаратов силимарина, содержащих силибин с разным уровнем фрагментации — капсулы Ливермана, капсулы легалон ® и таблеток силимарина — на 24 здоровых добровольцах.[58]. Каждый субъект получил дозу силибина 120 мг в перекрестном исследовании 3 × 3. Полученные результаты продемонстрировали различия в максимальных концентрациях в плазме, полученных для этих препаратов, составляющих 6,04, 1,33 и 1,13 мкг / мл соответственно, а параметры AUC составляли 13,9, 5,59 и 4,24 мкг / мл × ч соответственно. Эти результаты показывают, что биодоступность силибина зависит от формы введения силимарина.

Биодоступность силибина может быть значительно улучшена путем добавления солюбилизирующих веществ к стандартному фармацевтическому продукту силимарина [49].Другим потенциальным способом увеличения пероральной биодоступности силибина является использование фосфатидилхолина [2,59] в его приготовлении, поскольку при этом образуются фитосомы. Известно, что фитосомы представляют собой систему доставки фитолипидов, образующую мост между конвекционными системами доставки и новыми системами доставки. Фитосомы представляют собой комплекс натурального продукта и природных фосфолипидов, таких как фосфолипиды сои. Этот комплекс получают в результате реакции стехиометрических количеств фосфолипидов и субстрата в соответствующем растворителе [60,61].Одно из первых фармакокинетических исследований препаратов с использованием таких комплексов было проведено Barzaghi et al. [62] с использованием силипида (IdB 1016) — комплекса силибина и фосфатидилхолина. Полученные ими результаты показали очевидное увеличение биодоступности силибина после перорального приема у здоровых людей. Cmax после введения 120 мг эквивалентов силибина составляла 298 нг / мл для силипида и 102 нг / мл для нормального силимарина, тогда как значения AUC составляли 881 и 257 нг / мл × ч соответственно.Эти значения были очень похожими после однократного приема, а также после 8-дневного приема. Эффект увеличения биодоступности комплекса силибина и фосфатидилхолина, вероятно, был связан с прохождением препарата через желудочно-кишечный тракт. Следующее сравнительное исследование фармакокинетики силипида и чистой формы силибина было проведено Morazzoni et al. [63]. Уровни Cmax неконъюгированного и общего силибина после введения силипида однократной пероральной дозы (200 мг / кг в виде силибина) составляли 8.17 и 74,23 мкг / мл, соответственно, тогда как средние значения AUC (0–6 ч) составляли 9,78 и 232,15 мкг / мл × ч соответственно. После введения нативной формы силибина уровни как неконъюгированного, так и общего соединения в плазме были ниже аналитического предела обнаружения. Ли и др. [64] исследовали фармакокинетику комплекса силибин-фосфатидилхолин (также известного как фитосома) у здоровых китайских добровольцев мужского пола. Уровни силибина в плазме были определены у 20 субъектов после приема однократных пероральных доз комплекса силибин-фосфатидилхолин (эквивалент 280 мг силибина).Силибин из этого комплекса быстро абсорбировался из желудочно-кишечного тракта (Tmax составлял от 0,67 до 2,67 ч, в среднем 1,4 ч. Значение Cmax в плазме составляло 4,24 ± 2,30 мкг / мл, а AUC достигала уровня 5,95 ± 1,90 мкг. / мл × ч. Исследование проводилось на модели собак, которая также продемонстрировала повышенную биодоступность силибина в фитосомном комплексе фосфатидилхолина и силибина. Значения Cmax, Tmax и AUC (0–24 ч) для общего силибина плазмы составили 1310 ± 880 нг / мл, 2,87 ± 2,23 ч и 11 200 ± 6520 нг / мл · ч соответственно, в то время как те же параметры для стандартизованного экстракта силимарина составляли 472 ± 383 нг / мл, 4.75 ± 2,82 ч и 3720 ± 4970 нг / мл × ч [65].

Другой состав, созданный для увеличения биодоступности силибина после перорального приема, представляет собой смесь силибина, фосфатидилхолина и витамина Е, которая значительно увеличивает растворимость силибина [66]. Исследование, проведенное на 12 здоровых добровольцах с использованием этого препарата, показало, что после перорального приема комплекса силибина, фосфатидилхолина и витамина E (соответствующего 47 мг силибина) биодоступность силибина была намного выше по сравнению с обычным силимарином. гранулы, содержащие 58 мг силибина (концентрации в плазме 213 нг / мл vs.18 нг / мл соответственно) [67].

Следующим шагом для повышения пероральной биодоступности силибина является образование смешанных мицелл солей желчных кислот. Многие авторы [68,69,70,71,72,73] постулируют, что соли желчных кислот способны увеличивать пероральную биодоступность плохо растворимых в воде лекарственных средств за счет усиления транспорта липофильных веществ через биологические мембраны [74]. Yu et al. [52] приготовили мицеллы, смешанные с силибином, холатом натрия и фосфолипидом (со средним размером частиц 75,9 ± 4,2 нм), и протестировали их биодоступность на собаках в дозах 90 мг эквивалента силибина.Было обнаружено, что наибольшая растворимость силибина составляет 10,0 ± 1,1 мг / мл в оптимальном составе смешанных мицелл. По сравнению с силибин- N -метилглюкамином после перорального введения относительная биодоступность смешанных мицелл составляла 252,0%. Значения C max составляли 107,0 и 94,7 нг / мл соответственно, но значения AUC составляли 13 372,4 и 505,8 нг / мл × ч. Tmax была одинаковой для обоих препаратов — 1 ч. Создание нагруженных силимарином липосом, содержащих соль желчных кислот (SM-Lip-SEDS), дало 4.8-кратное увеличение пероральной биодоступности силибина у крыс. Значения Cmax и AUC (после обработки дозой 20 мг / кг) для SM-Lip-SEDS составляли 1,296 ± 0,137 мкг / мл и 18,406 ± 1,481 мкг / мл × ч соответственно, в то время как для порошка силимарина эти значения составляли 0,640 ± 0,132 мкг. / мл и 3,824 ± 0,355 мкг / мл × ч [75].

Следующим наиболее многообещающим способом повышения биодоступности силибина является система самоэмульгирования лекарств (SMEDDS). Это система доставки лекарств, в которой используется микроэмульсия, полученная химическим, а не механическим путем.Лекарства, покрытые таким образом, хорошо известны своим потенциалом в качестве альтернативных стратегий доставки гидрофобных лекарств [76]. Состав SMEDDS представляет собой изотропную смесь лекарственного средства, масла, эмульгатора и соэмульгатора. Эти вещества образуют тонкую микроэмульсию типа масло в воде ( o / w ) при осторожном перемешивании после разбавления водными фазами с размером частиц менее 100 нм [77,78,79,80]. Это спонтанное образование эмульсии в желудочно-кишечном тракте представляет лекарство в солюбилизированной форме, а небольшой размер образующихся капель обеспечивает большую площадь поверхности раздела фаз для абсорбции лекарства [77].Кроме того, помимо солюбилизации, наличие липидов в этом составе улучшает биодоступность, напрямую влияя на абсорбцию лекарства [76]. В исследовании силибина, вводимого собакам Yu et al. Использование SMEDDS состояло из этиллинолеата, кремофора EL, этилового спирта и физиологического раствора (разовые дозы силимарина 50 мг / кг) и показало, что этот состав имеет примерно в 2,2 раза более высокую биодоступность, чем твердые капсулы. AUC (0–12 ч) и Cmax составляли 4,75 ± 0,26 мкг / мл × ч и 1,85 ± 0,09 мкг / мл для SMEDDS, и 2.09 ± 0,15 мкг / м · ч и 1,06 ± 0,04 мкг / мл для капсулы Liverman ® и Legalon ® соответственно. Относительная биодоступность SMEDDS для Legalon ® составляла 227%, хотя в случае параметра Tmax не наблюдалось значительной разницы ( p > 0,05) для двух составов. Кроме того, в эксперименте Yu et al. Силимарин был успешно солюбилизирован в 327 раз с помощью SMEDDS (130,8 мг / мл), что было ближе к таковому в полисорбате 20 [81].Wu et al. [54] исследовали биодоступность силибина на модели кролика (в дозах 300 мг / кг), используя составы SMEDDS, состоящие из силимарина / этиллинолеата / твин 80 / этилового спирта. Относительная биодоступность силибина, вводимого в виде SMEDDS, радикально увеличивалась в среднем в 1,88 и 48,82 раза по сравнению с раствором и суспензией силимарина ПЭГ 400 соответственно. Максимальная концентрация, полученная в плазме, составляла 1,01 ± 0,21 мкг / мл, в то время как AUC составляла 6,23 ± 1,75 мкг / мл × ч. Использование SMEDDS (с конкретным размером 67 нм), сконструированного из силимарина / глицерилмоноолеата / полисорбата 20 / HCO-50, привело к повышенной пероральной биодоступности силибина.Из эталонной капсулы — Legalon ® . После перорального введения крысам (в дозе 140 мг / кг) биодоступность препарата из SMEDDS была в несколько раз выше, чем у контрольной капсулы: значения Cmax составили 24,79 ± 4,69 мкг / мл и 3,47 ± 0,20 мкг / мл. соответственно, в то время как AUC (0–6 ч) составляла 81,88 ± 12,86 мкг / мл × час и 22,75 ± 3,19 мкг / мл × час соответственно. Кроме того, Tmax для SMEDDS составляла 0,5 часа, тогда как для Legalon ® составляла 1,1 часа [82].

Одним из наиболее эффективных методов увеличения биодоступности силибина является создание специфических наноэмульсий и наносуспензий.Наноэмульсия силибина может состоять из сефсола-218 в качестве масла, твина 80 в качестве поверхностно-активного вещества и этанола в качестве дополнительного поверхностно-активного вещества (имеющего размер нанокапель и низкую вязкость). Результаты Парвина показали, что стабильность силимарина может быть повышена в составе наноэмульсии с использованием Твин 80 в качестве поверхностно-активного вещества [83]. После перорального введения крысам наноэмульсии сефсол-218 / твин 80 / этанол (20 мг / кг эквивалента силибина) гепатопротекторный эффект был выше, чем у стандартного силимарина [84]. Другие наносуспензии силибина, содержащие 0.2% лецитина и 0,1% полоксамера 188 были способны увеличивать транспорт лекарственного средства через монослой клеток Caco-2. После перорального введения наносуспензии (20 мг / кг) собакам породы бигль этот состав значительно увеличил биодоступность силибина по сравнению с грубым порошком (Cmax (мкг / мл) 2,73 ± 0,30 против 1,53 ± 0,22 и AUC (мкг / мл × з) 9552 vs. 3264 соответственно) [85].

Еще один очень интересный метод улучшения растворения и биодоступности силимарина — это использование дисперсии с повышенным содержанием раствора в сверхкритических жидкостях (SEDS).Исследование, проведенное на крысах, которым перорально вводили 20 мг / кг силимарина в виде SEDS или порошков силимарина, показало, что SEDS имеет гораздо лучшую биодоступность и фармакокинетические параметры, чем порошок силимарина: Cmax (мкг / мл) 1,093 ± 0,249 по сравнению с 0,57 ± 0,143, AUC (мкг / мл × ч) 5,017 ± 0,35 против 2,054 ± 0,074. Дополнительно SEDS также увеличил t 1/2 (h) 7,830 ± 3,204 по сравнению с 2,938 ± 0,694 [75].

В одном из самых многообещающих исследований, проведенных за последние несколько лет, на основе силимарина, поливинилпирролидона (ПВП) и Твина 80 была приготовлена ​​твердая дисперсия, содержащая силимарин, с улучшенным профилем растворения и повышенной пероральной биодоступностью.Растворимость лекарственного средства оптимизированной твердой дисперсии, приготовленной с использованием силимарина / ПВП / Твин 80 при массовом соотношении 5 / 2,5 / 2,5, увеличилась почти в 650 раз по сравнению со стандартным порошком силимарина. После перорального введения крысам (что эквивалентно дозе силимарина 140 мг / кг) этот состав вызывал увеличение значений Cmax и AUC (44,85 ± 11,42 мкг / мл и 366,49 ± 93,62 мкг / мл × ч по сравнению с 16,74 ± 1,63 мкг / мл). мл и 157,04 ± 36,29 мкг / мл × ч) [86].

5. Выводы

Таким образом, силибин — очень интересное химическое соединение, использование которого в качестве пищевой добавки увеличивается во всем мире, и это объясняет недавние исследования, направленные на повышение его пероральной биодоступности.

Благодарности

Автор благодарит B. J. Boisse за фотографию Silybum marianum , использованную в этой статье. Работа поддержана грантами 506/1136 и B1611000001144.02 Лодзинского университета.

Конфликт интересов

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Список литературы

2. Абенаволи Л., Капассо Р., Милич Н., Капассо Ф. Расторопша пятнистая при заболеваниях печени: прошлое, настоящее, будущее. Фитотэр. Res. 2010; 24: 1423–1432.DOI: 10.1002 / ptr.3207. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 3. Салми Х.А., Сарна С. Влияние силимарина на химические, функциональные и морфологические изменения печени. Двойное слепое контролируемое исследование. Сканд. J. Gastroenterol. 1982; 17: 517–521. DOI: 10.3109 / 00365528209182242. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 4. Сциллард С., Сентдьоргий Д., Деметер И. Защитный эффект легалона у рабочих, подвергающихся воздействию органических растворителей. Acta Med. Повесили. 1988. 45: 249–256. [PubMed] [Google Scholar] 5. Фехер Дж., Дик Г., Muzes G., Lang I., Niederland V., Nekam K., Karteszi M. Защитное действие силимарина на печень при хронических алкогольных заболеваниях печени. Orv. Hetil. 1989; 130: 2723–2727. [PubMed] [Google Scholar] 6. Весоловска О., Ланя-Петрзак Б., Куздзал М., Станчак К., Мосиадз Д., Добрышицкий П., Озихар А., Коморовска М., Хендрих А. Б., Михалак К. Влияние силибина на биофизические свойства фосфолипидных бислоев. Acta Pharmacol. Грех. 2007. 28: 296–306. DOI: 10.1111 / j.1745-7254.2007.00487.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 7.Крен В., Вальтерова Д. Силибин и силимарин — Новые эффекты и приложения. Биомед. Пап. Med. Фак. Univ. Палацкий Оломоуц Чехослов. Repub. 2005; 149: 29–41. DOI: 10.5507 / bp.2005.002. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 8. Газак Р., Вальтерова Д., Крен В. Силибин и силимарин — новые и новые применения в медицине. Curr. Med. Chem. 2007. 14: 315–338. DOI: 10,2174 / 092986707779941159. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 9. Kim N.C., Graf T.N., Sparacino C.M., Wani M.C., Wall M.E. Полная изоляция и характеристика силибинов и изосилибинов из расторопши ( Silybum marianum ) Org.Biomol. Chem. 2003; 1: 1684–1689. DOI: 10.1039 / b300099k. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10. Hackett E.S., Twedt D.C., Gustafson D.L. Расторопша пятнистая и ее производные соединения: обзор возможностей лечения заболеваний печени. J. Vet. Междунар. Med. 2013; 27: 10–16. DOI: 10.1111 / jvim.12002. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 11. Ли Дж. И., Нараян М., Барретт Дж. С. Анализ и сравнение активных компонентов в промышленных стандартизованных экстрактах силимарина методом жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии с ионизацией электрораспылением.J. Chromatogr. B Анал. Technol. Биомед. Life Sci. 2007; 845: 9–103. DOI: 10.1016 / j.jchromb.2006.07.063. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12. Федерико А., Даллио М., Логерчио С. Силимарин / силибин и хроническое заболевание печени: многолетний брак. Молекулы. 2017; 22: 191. DOI: 10.3390 / modules22020191. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 13. Биджак М. Флавонолигнаны — соединения не только для лечения печени. Pol. Меркур. Лекарски. 2017; 42: 34–37. [PubMed] [Google Scholar] 14. Биджак М., Ponczek M.B., Nowak P. Соединения полифенолов, принадлежащие к флавоноидам, ингибируют активность фактора свертывания X. Int. J. Biol. Макромол. 2014. 65: 129–135. DOI: 10.1016 / j.ijbiomac.2014.01.023. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 15. Bijak M., Ziewiecki R., Saluk J., Ponczek M., Pawlaczyk I., Krotkiewski H., Wachowicz B., Nowak P. Ингибирующая активность некоторых полифенольных соединений в отношении тромбина. Med. Chem. Res. 2014; 23: 2324–2337. DOI: 10.1007 / s00044-013-0829-4. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 16.Биджак М., Селенбергер Р., Салюк Дж., Новак П. Флавонолигнаны ингибируют АДФ-индуцированную активацию и агрегацию тромбоцитов в цельной крови. Int. J. Biol. Макромол. 2017; 95: 682–688. DOI: 10.1016 / j.ijbiomac.2016.12.002. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 17. Bijak M., Dziedzic A., Saluk-Bijak J. Флавонолигнаны снижают реакцию тромбоцитов крови на коллаген. Int. J. Biol. Макромол. 2017 г. DOI: 10.1016 / j.ijbiomac.2017.08.091. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 18. Биджак М., Салук-Биджак Дж. Флавонолигнаны ингибируют путь арахидоновой кислоты в тромбоцитах крови.BMC Дополнение. Альтерн. Med. 2017; 17: 396. DOI: 10.1186 / s12906-017-1897-7. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 19. Bijak M., Dziedzic A., Synowiec E., Sliwinski T., Saluk-Bijak J. Флавонолигнаны ингибируют индуцированный IL1-бета перекрестный обмен между тромбоцитами и лейкоцитами крови. Питательные вещества. 2017; 9: 1022. DOI: 10.3390 / nu22. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20. Пельтер А., Хансель Р. Строение силибина (вещество силбума Е6), первого флавонолигнана. Tetrahedron Lett.1968; 9: 2911–2916. DOI: 10.1016 / S0040-4039 (00) 89610-0. [CrossRef] [Google Scholar] 21. Пельтер А., Хансель Р. Структура силибина. 1. Деградационные эксперименты. Chem. Ber.-Recl. 1975; 108: 790–802. DOI: 10.1002 / cber.19751080312. [CrossRef] [Google Scholar] 22. Althagafy H.S., Meza-Avina M.E., Oberlies N.H., Croatt M.P. Механистическое исследование биомиметического синтеза диастереоизомеров флавонолигнана в расторопше. J. Org. Chem. 2013; 78: 7594–7600. DOI: 10,1021 / jo4011377. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 23.Куркин В.А. Фенилпропаноиды лекарственных растений: распространение, классификация, структурный анализ, биологическая активность. Chem. Nat. Compd. 2003. 39: 123–153. DOI: 10,1023 / А: 1024876810579. [CrossRef] [Google Scholar] 24. Бидерманн Д., Ваврикова Е., Цвак Л., Крен В. Химия силибина. Nat. Prod. Отчет 2014; 31: 1138–1157. DOI: 10.1039 / C3NP70122K. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 25. Бай Т., Чжу Дж., Ху Дж., Чжан Х., Хуанг С. Растворимость силибина в водном растворе соляной кислоты. Равновесие в жидкой фазе.2007. 254: 204–210. DOI: 10.1016 / j.fluid.2007.03.009. [CrossRef] [Google Scholar] 26. Ван Венум Э., Юрчаковский Р., Литвиниенко Г. Влияние среды на механизм антиоксидантного действия силибина и 2,3-дегидросилибина: роль енольной группы. J. Org. Chem. 2013; 78: 9102–9112. DOI: 10.1021 / jo401296k. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 27. Наполитано Дж. Г., Ланкин Д. К., Граф Т. Н., Фризен Дж. Б., Чен С. Н., Макалпайн Дж. Б., Оберлис Н.Х., Паули Г.Ф. Снятие отпечатков пальцев HiFSA, примененное к изомерам с почти идентичными спектрами ЯМР: случай силибина / изосилибина.J. Org. Chem. 2013; 78: 2827–2839. DOI: 10.1021 / jo302720h. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 28. Lee D.Y., Liu Y. Молекулярная структура и стереохимия силибина A, силибина B, изозилибина A и изозилибина B, выделенных из Silybum marianum (расторопша пятнистая) J. Nat. Prod. 2003; 66: 1171–1174. DOI: 10.1021 / np030163b. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 29. Weyhenmeyer R., Mascher H., Birkmayer J. Исследование дозовой линейности фармакокинетики диастереомеров силибинина с использованием нового стереоспецифического анализа.Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. Toxicol. 1992. 30: 134–138. [PubMed] [Google Scholar] 30. Rickling B., Hans B., Kramarczyk R., Krumbiegel G., Weyhenmeyer R. Два высокоэффективных жидкостных хроматографических анализа для определения свободного и общего диастереомеров силибинина в плазме с использованием переключения колонок с электрохимическим детектированием и обращенно-фазовой хроматографии с ультрафиолетом обнаружение. J. Chromatogr. B Biomed. Прил. 1995; 670: 267–277. DOI: 10.1016 / 0378-4347 (95) 00168-9. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 31.Хан Й.Х., Лу Х.X., Рен Д.М., Сан Л.Р., Ма Б., Джи М. Стереоселективный метаболизм диастереоизомеров силибина в процессе глюкуронизации. J. Pharm. Биомед. Анальный. 2004; 34: 1071–1078. DOI: 10.1016 / j.jpba.2003.12.002. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 32. Монти Д., Газак Р., Мархол П., Бидерманн Д., Пурчартова К., Федриго М., Рива С., Крен В. Ферментативное кинетическое разрешение диастереоизомеров силибина. J. Nat. Prod. 2010. 73: 613–619. DOI: 10.1021 / np

8d. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 33. Фройнденберг К., Нейш А. Конституция и биосинтез лигнинов. Том 2. Спрингер-Верлаг; Берлин / Гейдельберг, Германия: 1968. стр. 132. Молекулярная биология, биохимия и биофизика. [Google Scholar] 34. Хансель Р., Римплер Х. Структура силибина: синтетические исследования. Dtsch. Апот. Ztg. 1968; 108: 1985. DOI: 10,1039 / C39720000195. [CrossRef] [Google Scholar] 35. Хансель Р., Шульц Дж., Пельтер А. Структура силибина: синтетические исследования. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1972; 1: 195–196. DOI: 10,1039 / C39720000195. [CrossRef] [Google Scholar] 36.Ньреды С., Саму З., Сюч З., Гулачи К., Куртан Т., Антус С. Новое представление о биосинтезе флаванолигнанов в варианте с белыми цветками Silybum marianum . J. Chromatogr. Sci. 2008. 46: 93–96. DOI: 10,1093 / chromsci / 46.2.93. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 37. Абузид С. Фитохимические вещества — глобальная перспектива их роли в питании и здоровье. InTech; Лондон, Великобритания: 2012. Силимарин, натуральные флавонолигнаны из расторопши; С. 255–272. [Google Scholar] 38. Саллер Р., Бриньоли Р., Melzer J., Meier R. Обновленный систематический обзор с метаанализом клинических доказательств силимарина. Форш. Комплемент. 2008; 15: 9–20. DOI: 10,1159 / 000113648. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 39. Lorenz D., Lucker P.W., Mennicke W.H., Wetzelsberger N. Фармакокинетические исследования силимарина в сыворотке и желчи человека. Методы поиска. Exp. Clin. Pharmacol. 1984. 6: 655–661. [PubMed] [Google Scholar] 40. Мораццони П., Монтальбетти А., Маландрино С., Пиффери Г. Сравнительная фармакокинетика силипида и силимарина у крыс.Евро. J. Drug Metab. Фармакокинет. 1993; 18: 289–297. DOI: 10.1007 / BF03188811. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 41. Джавед С., Кохли К., Али М. Переоценка биодоступности силимарина. Альтерн. Med. Ред. 2011; 16: 239–249. [PubMed] [Google Scholar] 42. Шридар К., Гусен Т.К., Кент У.М., Уильямс Дж. А., Холленберг П.Ф. Силибин инактивирует цитохромы P450 3A4 и 2C9 и ингибирует основные глюкуронозилтрансферазы печени. Drug Metab. Dispos. 2004. 32: 587–594. DOI: 10.1124 / dmd.32.6.587. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 43.Beckmann-Knopp S., Rietbrock S., Weyhenmeyer R., Bocker R.H., Beckurts K.T., Lang W., Hunz M., Fuhr U. Ингибирующие эффекты силибинина на ферменты цитохрома P-450 в микросомах печени человека. Pharmacol. Toxicol. 2000. 86: 250–256. DOI: 10.1111 / j.0901-9928.2000.860602.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 44. Венкатараманан Р., Рамачандран В., Комороски Б.Дж., Чжан С., Шифф П.Л., Стром С.С. Расторопша пятнистая, травяная добавка, снижает активность CYP3A4 и уридиндифосфоглюкуронозилтрансферазы в культурах гепатоцитов человека.Drug Metab. Dispos. 2000; 28: 1270–1273. [PubMed] [Google Scholar] 45. Зубер Р., Модрянский М., Дворжак З., Роховский П., Ульрихова Ю., Симанек В., Анзенбахер П. Влияние силибина и его родственных соединений на активность микросомального цитохрома Р450 печени человека. Фитотэр. Res. 2002; 16: 632–638. DOI: 10.1002 / ptr.1000. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 46. Кавагути-Судзуки М., Фрай Р.Ф., Чжу Х.Дж., Бринда Б.Дж., Чавин К.Д., Бернштейн Х.Дж., Марковиц Дж.С. Влияние расторопши ( Silybum marianum ) на активность цитохрома P450 человека.Drug Metab. Dispos. 2014; 42: 1611–1616. DOI: 10.1124 / dmd.114.057232. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 47. Янцова П., Анзенбачерова Е., Папускова Б., Лемр К., Лузна П., Вейнличова А., Анзенбахер П., Симанек В. Силибин метаболизируется цитохромом P450 2C8 in vitro. Drug Metab. Dispos. 2007; 35: 2035–2039. DOI: 10.1124 / dmd.107.016410. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 48. Гунаратна С., Чжан Т. Применение масс-спектрометрии с жидкостной хроматографией, электрораспылением и ионной ловушкой для исследования метаболизма силибинина в микросомах печени человека.J. Chromatogr. B Анал. Technol. Биомед. Life Sci. 2003. 794: 303–310. DOI: 10.1016 / S1570-0232 (03) 00484-7. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 49. Саллер Р., Мейер Р., Бриньоли Р. Использование силимарина в лечении заболеваний печени. Наркотики. 2001; 61: 2035–2063. DOI: 10.2165 / 00003495-200161140-00003. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 50. Крен В., Ульрихова Ю., Косина П., Стивенсон Д., Седмера П., Прикрылова В., Халада П., Симанек В. Химиоферментный препарат бета-глюкуронидов силибина и их биологическая оценка.Drug Metab. Dispos. 2000; 28: 1513–1517. [PubMed] [Google Scholar] 51. Хоук Р.Л., Шрибер С.Дж., Соул Т.А., Вен З., Смит П.С., Редди К.Р., Вахед А.С., Белль С.Х., Афдал Н.Х., Наварро В.Дж. и др. Исследование фазы I многократного перорального дозирования силимарина в возрастающей степени у нецирротических пациентов с хроническим гепатитом С. J. Clin. Pharmacol. 2010. 50: 434–449. DOI: 10.1177 / 0091270009347475. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 52. Ю.Н., Чжу Ю., Ван Л., Пэн М., Тонг С.С., Цао Х., Цю Х., Сюй X.M.Повышение пероральной биодоступности плохо растворимого в воде лекарственного средства силибина за счет мицелл, смешанных с холатом натрия и фосфолипидами. Acta Pharmacol. Грех. 2010. 31: 759–764. DOI: 10.1038 / aps.2010.55. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 53. Pepping J. Расторопша пятнистая: Silybum marianum . Являюсь. J. Health Syst. Pharm. 1999; 56: 1195–1197. [PubMed] [Google Scholar] 54. Wu W., Wang Y., Que L. Повышенная биодоступность силимарина за счет самоэмульгирующейся системы доставки лекарств. Евро. J. Pharm.Биофарм. 2006; 63: 288–294. DOI: 10.1016 / j.ejpb.2005.12.005. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 55. Wu J.W., Lin L.C., Hung S.C., Chi C.W., Tsai T.H. Анализ силибинина в плазме и желчи крыс на гепатобилиарную экскрецию и пероральную биодоступность. J. Pharm. Биомед. Анальный. 2007. 45: 635–641. DOI: 10.1016 / j.jpba.2007.06.026. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 56. Войнович Д., Периссутти Б., Грасси М., Пассерини Н., Биготто А. Твердотельная механохимическая активация сухого экстракта Silybum marianum с бетациклодекстринами: характеристика и биодоступность систем измельчения.J. Pharm. Sci. 2009. 98: 4119–4129. DOI: 10.1002 / jps.21704. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 57. Усман М., Ахмад М., Мадни А., Ахтар Н., Асгар В., Агтар М., Атиф М., Камар-уз-заман М. Кинетика силимарина (расторопша) in vivo на здоровом мужчине волонтеры. Троп. J. Pharm. Res. 2009. 8: 311–316. DOI: 10.4314 / tjpr.v8i4.45222. [CrossRef] [Google Scholar] 58. Ким Ю.С., Ким Э.Дж., Ли Э.Д., Ким Дж.Х., Чан С.В., Ким Ю.Г., Квон Дж.В., Ким В.Б., Ли М.Г. Сравнительная биодоступность силибинина у здоровых добровольцев мужского пола.Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 2003. 41: 593–596. DOI: 10,5414 / CPP41593. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 59. Arcari M., Brambilla A., Brandt A., Caponi R., Corsi G., Di R.M., Solinas F., Wachter W.P. Новый комплекс включения силибинина и бета-циклодекстринов: кинетика растворения in vitro и абсорбция in vivo по сравнению с традиционными препаратами. Болл. Чим. Ферма. 1992; 131: 205–209. [PubMed] [Google Scholar] 60. Авасти Р., Кулкарни Г., Павар В. Фитосомы: подход к увеличению биодоступности растительных экстрактов.Int. J. Pharm. Pharm. Sci. 2011; 3: 1–3. [Google Scholar] 61. Ганди А., Датта А., Пал А., Бакши П. Последние тенденции фитосом для доставки экстрактов трав с улучшенной биодоступностью. J. Pharmacogn. Фитохим. 2012; 1: 6–14. [Google Scholar] 62. Барзаги Н., Крема Ф., Гатти Г., Пиффери Г., Перукка Э. Фармакокинетические исследования IdB 1016, комплекса силибин-фосфатидилхолин, на здоровых людях. Евро. J. Drug Metab. Фармакокинет. 1990; 15: 333–338. DOI: 10.1007 / BF031

. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 63.Мораццони П., Магистретти М.Дж., Джакетти К., Заноло Г. Сравнительная биодоступность силипида, нового комплекса флаванолигнанов, у крыс. Евро. J. Drug Metab. Фармакокинет. 1992; 17: 39–44. DOI: 10.1007 / BF03189986. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 64. Ли В., Гао Дж., Чжао Х.З., Лю К.Х. Разработка метода ВЭЖХ-УФ для комплекса силибин-фосфатидилхолин (силибининовые капсулы) и его фармакокинетическое исследование на здоровых китайских добровольцах мужского пола. Евро. J. Drug Metab. Фармакокинет. 2006; 31: 265–270. DOI: 10.1007 / BF031. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 65. Филберн C.R., Kettenacker R., Griffin D.W. Биодоступность комплекса силибин-фосфатидилхолин у собак. J. Vet. Pharmacol. Ther. 2007. 30: 132–138. DOI: 10.1111 / j.1365-2885.2007.00834.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 66. Ди С.А., Бендиа Э., Тафетани С., Оменетти А., Канделарези С., Марциони М., Де М.С., Бенедетти А. Гепатопротекторный и антифибротический эффект нового комплекса силибин-фосфатидилхолин-витамин Е у крыс. Копать. Liver Dis.2005; 37: 869–876. [PubMed] [Google Scholar] 67. Loguercio C., Festi D. Силибин и печень: от фундаментальных исследований к клинической практике. Мир J. Gastroenterol. 2011; 17: 2288–2301. DOI: 10.3748 / wjg.v17.i18.2288. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 68. Салли В.Л., Дитши Дж.М.Детерминанты поглощения слизистой оболочкой кишечника коротко- и среднецепочечных жирных кислот и спиртов. J. Lipid Res. 1973; 14: 475–484. [PubMed] [Google Scholar] 69. Вестергаард Х., Дитши Дж.М. Механизм, посредством которого мицеллы желчных кислот увеличивают скорость поглощения жирных кислот и холестерина клетками слизистой оболочки кишечника.J. Clin. Расследование. 1976; 58: 97–108. DOI: 10,1172 / JCI108465. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 70. Уилсон Ф.А.Перенос желчных кислот в кишечнике. Являюсь. J. Physiol. 1981; 241: G83 – G92. [PubMed] [Google Scholar] 71. О’Рейли Дж., Корриган О., О’Дрисколл С. Влияние смешанных мицеллярных систем желчная кислота / жирные кислоты на растворимость и всасывание клофазимина (B663) в кишечнике у анестезированных крыс. Int. J. Phram. 1994; 109: 147–194. DOI: 10.1016 / 0378-5173 (94)

-2. [CrossRef] [Google Scholar] 72.Маги Г.А., Френч Дж., Гиббон ​​Б., Ласкомб С. Смешанные мицеллы желчных солей / лецитина, оптимизированные для солюбилизации малорастворимой молекулы стероида с использованием статистического экспериментального плана. Drug Dev. Ind. Pharm. 2003. 29: 441–450. DOI: 10.1081 / DDC-120018379. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 73. Lv Q., Li X., Shen B., Dai L., Xu H., Shen C., Yuan H., Ha J. Мицеллы, смешанные с твердыми фосфолипидно-желчными солями, на основе быстро растворяющихся пероральных пленок для улучшения пероральная биодоступность плохо растворимых в воде лекарственных средств.J. Nanopart. Res. 2014; 16: 2455. DOI: 10.1007 / s11051-014-2455-6. [CrossRef] [Google Scholar] 74. Гаридель П., Хильдебранд А., Кнауф К., Блюм А. Мембранолитическая активность солей желчных кислот: влияние на свойства и состав биологических мембран. Молекулы. 2007; 12: 2292–2326. DOI: 10.3390 / 12102292. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 75. Ян Г., Чжао Ю., Чжан Ю., Данг Б., Лю Ю., Фэн Н. Повышенная пероральная биодоступность силимарина с использованием липосом, содержащих соль желчных кислот: получение с помощью технологии сверхкритической жидкости и оценка in vitro и in vivo.Int. J. Nanomed. 2015; 10: 6633–6644. DOI: 10.2147 / IJN.S92665. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 76. Патель А.Р., Вавиа П.Р. Приготовление и оценка in vivo SMEDDS (самоэмульгирующейся системы доставки лекарств), содержащей фенофибрат. AAPS J. 2007; 9: E344 – E352. DOI: 10.1208 / aapsj0

1. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 77. Чарман С.А., Чарман В.Н., Рогге М.С., Уилсон Т.Д., Дутко Ф.Дж., Путон С.В. Самоэмульгирующиеся системы доставки лекарств: состав и биофармацевтическая оценка исследуемого липофильного соединения.Pharm. Res. 1992; 9: 87–93. DOI: 10,1023 / А: 1018987928936. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 78. Константинидес П.П. Липидные микроэмульсии для улучшения растворения лекарств и перорального всасывания: физические и биофармацевтические аспекты. Pharm. Res. 1995; 12: 1561–1572. DOI: 10,1023 / А: 1016268311867. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 79. Pouton C.W. Липидные составы для перорального введения лекарств: неэмульгирующие, самоэмульгирующиеся и «самоэмульгирующиеся» системы доставки лекарств. Евро. J. Pharm. Sci. 2000; 11 (Прил.2): S93 – S98. DOI: 10.1016 / S0928-0987 (00) 00167-6. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 80. Лоуренс М.Дж., Рис Г.Д. Среда на основе микроэмульсии как новые системы доставки лекарств. Adv. Препарат Делив. Ред. 2000; 45: 89–121. DOI: 10.1016 / S0169-409X (00) 00103-4. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 81. Ли X., Юань К., Хуан Ю., Чжоу Ю., Лю Ю. Разработка системы доставки самоэмульгирующихся лекарственных средств силимарина с повышенной пероральной биодоступностью. AAPS PharmSciTech. 2010. 11: 672–678. DOI: 10.1208 / s12249-010-9432-х. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 82.Ву Дж. С., Ким Т. С., Парк Дж. Х., Чи С. С. Составление и биофармацевтическая оценка силимарина с использованием SMEDDS. Arch. Pharm. Res. 2007; 30: 82–89. DOI: 10.1007 / BF02977782. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 83. Парвин Р., Бабота С., Али Дж., Ахуджа А., Ахмад С. Исследования стабильности наноэмульсии силимарина, содержащей Твин 80 в качестве поверхностно-активного вещества. J. Pharm. Bioallied Sci. 2015; 7: 321–324. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 84. Парвин Р., Бабота С., Али Дж., Ахуджа А., Васудев С.С., Ахмад С. Наноситель на масляной основе для улучшенной пероральной доставки силимарина: исследования in vitro и in vivo.Int. J. Pharm. 2011; 413: 245–253. DOI: 10.1016 / j.ijpharm.2011.04.041. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 85. Wang Y., Zhang D., Liu Z., Liu G., Duan C., Jia L., Feng F., Zhang X., Shi Y., Zhang Q. Оценка наносуспензий силибина для перорального применения in vitro и in vivo. и внутривенное введение. Нанотехнологии. 2010; 21: 155104. DOI: 10.1088 / 0957-4484 / 21/15/155104. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 86. Hwang D.H., Kim Y.I., Cho K.H., Poudel B.K., Choi J.Y., Kim D.W., Shin Y.J., Bae O.N., Yousaf A.M., Yong C.S., et al. Новая твердая дисперсионная система для лекарств, содержащих натуральные продукты: твердая дисперсия, содержащая силимарин, с повышенной пероральной биодоступностью и гепатопротекторной активностью. J. Microencapsul. 2014; 31: 619–626. DOI: 10.3109 / 02652048.2014.911375. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Силибин, основной биологически активный компонент расторопши (Silybum marianum L. Gaernt.) — Химия, биодоступность и метаболизм

Молекулы. 2017 ноя; 22 (11): 1942.

Кафедра общей биохимии, факультет биологии и защиты окружающей среды, Лодзинский университет, Поморска 141/143, 90-236 Лодзь, Польша; [email protected]; Тел. / Факс: + 48-42-635-4336

Поступила 10.10.2017; Принято 8 ноября 2017 г.

Лицензиат MDPI, Базель, Швейцария. Эта статья представляет собой статью в открытом доступе, распространяемую в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution (CC BY) (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Эта статья цитировалась другими статьями в PMC. .

Abstract

Расторопша пятнистая ( Silybum marianum ) — лекарственное растение, которое на протяжении тысячелетий использовалось как средство от различных болезней.Основным компонентом фруктового экстракта S. marianum (силимарин) является флавонолигнан, называемый силибином, который является не только основным элементом силимарина, но и наиболее активным ингредиентом этого экстракта, что было подтверждено в различных исследованиях. Это соединение принадлежит к группе флавоноидов, известных как флавонолигнаны. Структура Силибина состоит из двух основных частей. Первый основан на таксифолине, второй — на фенилпропаноидной единице, которым в данном случае является конифериловый спирт. Эти две единицы связаны в одну структуру оксерановым кольцом.С 1970-х годов силибин считается в официальной медицине веществом с гепатопротекторными свойствами. Существует большое количество исследований, демонстрирующих многие другие полезные свойства силибина, но до сих пор не хватает статей, посвященных его молекулярной структуре, химии, метаболизму и новой форме применения. Поэтому целью данной статьи является обзор литературы, представляющий и систематизирующий наши знания о молекуле силибина, с особым акцентом на ее структуру, химию, биодоступность и метаболизм.

Ключевые слова: силибин, силимарин, химия, биодоступность

1. Введение

Расторопша пятнистая ( Silybum marianum L. Gaernt.), Иногда называемая диким артишоком, является лекарственным растением, которое использовалось на протяжении тысячелетий. как средство от самых разных недугов. [1]. Расторопша пятнистая — однолетнее или двулетнее растение семейства сложноцветных , цветущее в июле – августе красновато-пурпурными цветками. Расторопша должна расти в теплой атмосфере и сухой почве, и вырастет до 3 м в высоту и 1 м в ширину.Однако чаще всего достигает 0,9–1,8 м в высоту. Места обитания расторопши — Южная Европа, Юг России, Малая Азия и Северная Африка, а также она натурализовалась в Северной и Южной Америке, а также в Южной Австралии [2]. Головки цветков расторопши имеют диаметр 4–8 см и содержат около 50–200 трубчатых соцветий (отдельные цветки, составляющие часть группы цветов), размер которых составляет 13–25 мм и цвет варьируется от пурпурного до пурпурного. Прицветники под цветками широкие и жесткие с округлым отростком, заканчивающимся шипом.У этого растения один длинный стержневой корень. Расторопша пятнистая имеет пестрые темно-светло-зеленые колючие листья длиной до 75 см и шириной до 30 см, гладкие на верхней поверхности и опушенные на нижней. Листья имеют молочно-белые прожилки, которые послужили основанием для его общего названия Silybum marianum.

Неизвестно, есть ли у расторопши плоды или семена. С ботанической точки зрения, у этого растения есть ципсела, которая выглядит как семя, но технически является плодом. Каждый плод (имеющий запах какао и маслянистый горький вкус) имеет длину около 5–8 мм, ширину до 2–3 мм и 1 плод.Толщина 5 мм, с глянцевой шелухой от коричневато-черной до сероватой. Они голые, но имеют белый шелковистый хохолок (придаток) из тонких щетинок. Плоды соединяются вокруг кольца ().

Расторопша пятнистая ( Silybum marianum L. Gaernt.).

Из Silybum marianum плодов использовались матерями для стимулирования производства молока. S. marianum также связан с легендой о том, что белые прожилки на листьях растения образовались из-за капли молока матери Иисуса.Покидая Египет с младенцем Иисусом, она находит убежище в беседке, сделанной из колючих листьев расторопши. Благодаря этой легенде расторопшу иногда называют чертополохом, чертополохом святой Марии, чертополохом святым, чертополохом святой девственницы или венцом Христа [2].

Silybum marianum использовался со времен древних врачей и травников для лечения ряда дисфункций печени и заболеваний желчного пузыря. Первые упоминания об этом растении можно найти в Ветхом Завете (Бытие 3:18).В Древней Греции Silybum marianum применяли для лечения дисфункции печени. Также было обнаружено, что индийские и китайские лекарства использовали Silybum marianum в клинической практике для лечения заболеваний печени и желчного пузыря [2]. Его гепатопротекторное действие доказано многими исследователями [3,4,5]. Благодаря своим целебным свойствам силимарин — экстракт плодов расторопши — был классифицирован ВОЗ в 1970-х годах как официальное лекарство с гепатопротекторными свойствами [6].

Силимарин составляет 1,5–3% от сухой массы плода и представляет собой смесь изомеров уникальных флавоноидных комплексов — флавонолигнанов. Основными представителями этой группы, представленными в силимарине, являются силибин, изосилибин, силихристин, изосилихристин, силидианин и силимонин [2,7,8,9,10,11]. В химический состав плодов расторопши, помимо флавонолигнанов, входят и другие флавоноиды (такие как таксифолин, кверцетин, дигидрокэмпферол, кемпферол, апигенин, нарингин, эриодиктиол и хризоэриол), 5,7-дигидроксихромон, дегидроконифериловый спирт (60% -ный линолеум кислота; 30% олеиновая кислота; 9% пальмитиновая кислота), токоферол, стерины (холестерин, кампестерин, стигмастерин и ситостерин), сахара (арабиноза, рамноза, ксилоза и глюкоза) и белки [2].Однако самая высокая концентрация, составляющая примерно 50–70% экстракта, — это силибин, который является основным биологически активным компонентом экстракта, что было подтверждено в различных исследованиях. Концентрации силибина, обычно обнаруживаемые в обычных фармацевтических продуктах, содержащих силимарин, находятся в диапазоне 20-40% [11]. Помимо гепатопротекторного действия, силибин обладает сильными антиоксидантными свойствами и модулирует множество клеточных сигнальных путей, что приводит к снижению количества провоспалительных медиаторов [12].Силибин также изучается как потенциальное противоопухолевое и химиопрофилактическое средство [13]. Исследования, проведенные в прошлом году, показывают, что силибин способен ингибировать сериновые протеазы, участвующие в процессе свертывания крови [14,15], а также снижать реакцию тромбоцитов на физиологические агонисты [16,17,18,19].

2. Структура и химия силибина

Химическая структура силибина была впервые установлена ​​Пелтером и Гензелем в 1968 году путем тщательного исследования 1 H-ЯМР (100 МГц, ДМСО- d 6 ) и МС. спектры [20]; однако абсолютная конфигурация силибина в положениях C-2 и C-3 была обнаружена с помощью деградационного метода теми же исследователями в 1975 г. [21].Силибин, который также называют флавобином, силливером, силибином, силимарином I, силибиной и силибином, имеет молекулярную формулу C 25 H 22 O 10 и молекулярную массу 482,441, CAS No. 22888-70. -6 (данные получены с сайта pubchem). Структура силибина состоит из двух основных единиц. Первый основан на таксифолине, который является флавононольной группой флавоноидов. Вторая — это фенилпропаноидная единица, которой в данном случае является конифериловый спирт. Эти две единицы связаны в одну структуру оксерановым кольцом [22,23].

Структуру силибина можно охарактеризовать как небольшую, высоко функционализированную молекулу с чередующимися карбо- и гетероциклами. Это соединение очень стабильно в кислых условиях Бренстеда, тогда как в присутствии кислот Льюиса или в основных условиях стабильность снижается. Кроме того, длительное нагревание свыше 100 ° C вызывает разрушение его скелета. Силибин довольно устойчив к восстановлению, но легко окисляется двумя молекулами кислорода до 2,3-дегидросилибина [24].

Силибин в нейтральных водных растворах имеет слабые кислотные свойства с p K a , равным 6.63 для группы 5-OH, 7,7–7,95 для группы 7-OH и 11,0 для группы 20-OH [25,26].

В структуре силибина мы можем распознать пять гидроксильных групп, которые являются основными мишенями процесса дериватизации. Три из этих гидроксильных групп (5-ОН, 7-ОН и 20-ОН) имеют фенольную природу. Группа 5-ОН имеет очень прочную водородную связь с соседней оксогруппой, которая находится в сопряжении с ароматическим кольцом и действует как донор пары свободных электронов водородной связи с группой 5-ОН.7-ОН и 20-ОН имеют аналогичные свойства, хотя группа С-7 ОН более реакционноспособна, чем группа 20-ОН, из-за ее более низких стерических затруднений и наличия водородной связи. Группа C-23 OH обладает свойствами, ведущими к этеризации или окислению карбоксильных групп. Группа C-3 OH может быть легко окислена (даже кислородом воздуха) до кетона, который отвечает за создание 2,3-дегидросилибина. Силибин плохо растворим в полярных протонных растворителях (EtOH и MeOH) и нерастворим в неполярных растворителях (хлороформе и петролейном эфире), но хорошо растворим в полярных апротонных растворителях, таких как ДМСО, ацетон, ДМФ и ТГФ [24].

В природе силибин встречается в форме двух транс диастереоизомеров: A и B. Эти два диастереоизомера различаются по ссылочным положениям C-10 и C-11 в 1,4-бензодиоксановом кольце [22,27 ]. Силибин A и силибин B имеют спектры ЯМР 1H и 13C, которые очень похожи (без каких-либо характерных сигналов) и затрудняют детальную идентификацию индивидуальных изомеров [28]. Самый популярный метод разделения этих двух диастереоизомеров — это высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ), которая позволяет различать молекулы путем анализа времени удерживания [29,30].Несмотря на проблемы со спектрами ЯМР, абсолютные конфигурации этих диастереоизомеров были установлены следующим образом: силибин A — 2 R , 3 R , 10 R , 11 R изомер с собственным названием IUPAC (2 R , 3 R ) -2 — [(2 R , 3 R ) -2,3-дигидро-3- (4-гидрокси-3-метоксифенил) -2- (гидроксиметил) -1, 4-бензодиоксин-6-ил] -2,3-дигидро-3,5,7-тригидрокси-4 H -1-бензопиран-4-он. Silybin B имеет конфигурацию 2 R , 3 R , 10 S , 11 S и имя IUPAC (2 R , 3 R ) -2 — [(2 S , 3 S ) -2,3-дигидро-3- (4-гидрокси-3-метоксифенил) -2- (гидроксиметил) -1,4-бензодиоксин-6-ил] -2,3-дигидро-3,5, 7-тригидрокси-4 H -1-бензопиран-4-он () [28,31,32].

Диастереоизомеры силибина также имеют разные параметры оптического вращения: силибин A имеет [α] D23 + 20,0 ° ( c 0,21, ацетон), а силибин B имеет [α] D23 -1,07 ° ( c 0,28, ацетон) [32]. Различия между силибином A и силибином B также наблюдаются после кристаллизации соединения. Силибин A (MeOH – H 2 O) образует желтоватые плоские кристаллы с температурой плавления 162–163 ° C, в то время как силибин B образует кристаллы с желтыми зернами (MeOH – H 2 O) с температурой плавления 158–160 ° C. ° С [28].

В Silybum marianum флавонолигнаны образованы комбинацией флавоноидных и лигнановых структур. Это происходит за счет процессов окислительного связывания между флавоноидами и фенилпропаноидом. Первая гипотеза этого процесса была описана Фройденбергом [33] и подтверждена Гензелем [34,35]. Биосинтез силибина из (+) — таксифолина и кониферилового спирта — это окислительный процесс, катализируемый ферментом пероксидазой [36]. Первый этап этого процесса включает окисление субстратов одним электроном, что приводит к образованию свободных радикалов, полученных как из таксифолина, так и из кониферилового спирта.Эти люди вступают в реакцию на стадии связывания O-β, что приводит к образованию аддукта. Впоследствии аддукт подвергается циклизации за счет присоединения фенольного нуклеофила к хининметиду, генерируемого конифериловым спиртом. Образование двух диастереоизомеров силибина указывает на то, что реакция радикального сочетания не является стереоспецифической [36,37].

3. Метаболизм силибина

После перорального приема силибин подвергается обширной энтерогепатической циркуляции. Период полувыведения силибина составляет примерно 6 часов [38].Установлено, что 3–8% перорального силибина выводится в неизмененном виде с мочой. Около 80% силибина выводится с желчью в виде конъюгатов глюкуронидов и сульфатов (концентрация силибина в желчи в 60–100 раз выше, чем в сыворотке крови, и достигает уровня даже 0,1 мМ) [38,39,40]. Предполагается, что 20–40% желчного силибина восстанавливается, а оставшаяся часть выводится с калом [38]. Силибин претерпевает фазу I и фазу II биотрансформации в клетках печени [41].Исследования, проведенные в последнее десятилетие, очень четко показывают, что силибин взаимодействует с ограниченным числом цитохромов (CYP) [42]. Несколько исследований in vitro показали, что экстракты силимарина и различные отдельные компоненты ингибируют CYP450 2D6, CYP450 2E1, CYP450 3A4, CYP450 2C9 и CYP450 2C8 [43,44,45]. Однако Кавагути-Судзуки и др. [46] продемонстрировали, что силимарин не оказывает значительного влияния на активность CYP450 1A2, CYP450 2C9, CYP450 2D6 или CYP 450 3A4 / 5.

Используя ядерный магнитный резонанс (ЯМР), Jancova et al.[47] продемонстрировали, что силибин метаболизируется in vitro с помощью CYP450 2C8 в O -деметилированный силибин (основной), а также метаболиты моно- и дигидроксисилибина (второстепенные). Присутствие этих метаболитов было также подтверждено Гунаратной и Чжаном [48] с помощью жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (ЖХ-МС). Кроме того, они также идентифицировали ряд других гидроксилированных метаболитов силибина, хотя сайт гидроксилирования не был определен с помощью ЯМР, и точная структура этих метаболитов остается неизвестной.Тем не менее, фаза I играет незначительную роль в метаболизме силибина in vivo [49].

Моноглюкурониды и диглюкурониды силибина, а также моносульфаты силибина и сульфат диглюкуронидов силибина образуются во время фазы II биотрансформации силибина [41]. Эксперименты с глюкуронилтрансферазой печени овцы, описанные Kren et al. [50] показали, что силибин глюкуронидируется по трем -ОН группам (C-5, C-7 и C-20). Но у людей глюкуронизация силибина происходит в основном по C-20 и C-7.Кроме того, очень важную роль в метаболизме силибина играет стереоселективность процесса глюкуронизации. Силибин B глюкуронидируется более эффективно, и глюкуронирование более предпочтительно в положении C-20. Силибин А глюкуронидируется с одинаковой эффективностью как в положениях С-7, так и в положениях С-20 [31].

Глюкурониды силибина, образующиеся в фазе II, затем транспортируются желчными путями в кишечный тракт, где бактериальные ферменты расщепляют сахарные фрагменты и высвобождают агликоны силибина, которые снова могут абсорбироваться, тем самым способствуя энтерогепатической циркуляции [39,51].

4. Биодоступность и фармакокинетика в различных формах введения силибина

Из-за своей высокогидрофобной и неионизируемой химической структуры силибин имеет плохую растворимость в воде, составляющую менее 50 мкг / мл, и это оказывает большое влияние на его биодоступность [ 52]. Однако растворимость силибина значительно увеличивается в различных органических растворителях: например, параметры растворимости силибина в транскутоле, этаноле, полисорбате 20 или глицерилмоноолеате увеличиваются до 350.1, 225,2, 131,3 и 33,2 мг / мл соответственно [41]. После перорального приема силибин быстро всасывается в желудке (Tmax составляет около 2–4 часов, а t 1/2 — около 6–8 часов). Однако, как упоминалось ранее, эффективность поглощения довольно низкая [40,53,54]. Исследования, проведенные на моделях крыс, показали, что абсолютная биодоступность чистой формы силибина при пероральном приеме находится на уровне 0,95% [55].

Биодоступность силибина в желудочно-кишечном тракте зависит от различных факторов, таких как концентрация препарата и наличие дополнительных веществ солюбилизирующего характера (например,жиры, белки, аминокислоты, холестерин или другие флавоноиды) [56].

Концентрация силибина в крови после перорального приема обычных препаратов на основе только экстракта силимарина считается низкой. Одно из первых исследований биодоступности силибина было проведено Lorenz et al. [39]. В их исследовании шести здоровых субъектов максимальные концентрации в сыворотке (Cmax) после введения 240 мг силибина были низкими и колебались от 0,18 до 0,62 мкг / мл. Однако уровни секретируемой желчи были примерно в 100 раз выше, чем в сыворотке крови, варьируя от 11 до 44 мкг / мл.В исследовании Usman et al. у здоровых добровольцев мужского пола, получавших 200 мг таблеток силимарина перорально, значения Cmax составляли 1,9 ± 0,1 и 2,9 ± 0,3 мкг / мл; параметры площади под кривой (AUC) составляли 10,8 ± 0,4 и 11,2 ± 0,7 мкг / мл × ч; Параметры Tmax составляли 1,8 и 1,9 ч, а параметры t 1/2 — 2,5 и 3,8 ч [57]. Kim et al. Провели сравнение пероральной биодоступности трех различных препаратов силимарина, содержащих силибин с разным уровнем фрагментации — капсулы Ливермана, капсулы легалон ® и таблеток силимарина — на 24 здоровых добровольцах.[58]. Каждый субъект получил дозу силибина 120 мг в перекрестном исследовании 3 × 3. Полученные результаты продемонстрировали различия в максимальных концентрациях в плазме, полученных для этих препаратов, составляющих 6,04, 1,33 и 1,13 мкг / мл соответственно, а параметры AUC составляли 13,9, 5,59 и 4,24 мкг / мл × ч соответственно. Эти результаты показывают, что биодоступность силибина зависит от формы введения силимарина.

Биодоступность силибина может быть значительно улучшена путем добавления солюбилизирующих веществ к стандартному фармацевтическому продукту силимарина [49].Другим потенциальным способом увеличения пероральной биодоступности силибина является использование фосфатидилхолина [2,59] в его приготовлении, поскольку при этом образуются фитосомы. Известно, что фитосомы представляют собой систему доставки фитолипидов, образующую мост между конвекционными системами доставки и новыми системами доставки. Фитосомы представляют собой комплекс натурального продукта и природных фосфолипидов, таких как фосфолипиды сои. Этот комплекс получают в результате реакции стехиометрических количеств фосфолипидов и субстрата в соответствующем растворителе [60,61].Одно из первых фармакокинетических исследований препаратов с использованием таких комплексов было проведено Barzaghi et al. [62] с использованием силипида (IdB 1016) — комплекса силибина и фосфатидилхолина. Полученные ими результаты показали очевидное увеличение биодоступности силибина после перорального приема у здоровых людей. Cmax после введения 120 мг эквивалентов силибина составляла 298 нг / мл для силипида и 102 нг / мл для нормального силимарина, тогда как значения AUC составляли 881 и 257 нг / мл × ч соответственно.Эти значения были очень похожими после однократного приема, а также после 8-дневного приема. Эффект увеличения биодоступности комплекса силибина и фосфатидилхолина, вероятно, был связан с прохождением препарата через желудочно-кишечный тракт. Следующее сравнительное исследование фармакокинетики силипида и чистой формы силибина было проведено Morazzoni et al. [63]. Уровни Cmax неконъюгированного и общего силибина после введения силипида однократной пероральной дозы (200 мг / кг в виде силибина) составляли 8.17 и 74,23 мкг / мл, соответственно, тогда как средние значения AUC (0–6 ч) составляли 9,78 и 232,15 мкг / мл × ч соответственно. После введения нативной формы силибина уровни как неконъюгированного, так и общего соединения в плазме были ниже аналитического предела обнаружения. Ли и др. [64] исследовали фармакокинетику комплекса силибин-фосфатидилхолин (также известного как фитосома) у здоровых китайских добровольцев мужского пола. Уровни силибина в плазме были определены у 20 субъектов после приема однократных пероральных доз комплекса силибин-фосфатидилхолин (эквивалент 280 мг силибина).Силибин из этого комплекса быстро абсорбировался из желудочно-кишечного тракта (Tmax составлял от 0,67 до 2,67 ч, в среднем 1,4 ч. Значение Cmax в плазме составляло 4,24 ± 2,30 мкг / мл, а AUC достигала уровня 5,95 ± 1,90 мкг. / мл × ч. Исследование проводилось на модели собак, которая также продемонстрировала повышенную биодоступность силибина в фитосомном комплексе фосфатидилхолина и силибина. Значения Cmax, Tmax и AUC (0–24 ч) для общего силибина плазмы составили 1310 ± 880 нг / мл, 2,87 ± 2,23 ч и 11 200 ± 6520 нг / мл · ч соответственно, в то время как те же параметры для стандартизованного экстракта силимарина составляли 472 ± 383 нг / мл, 4.75 ± 2,82 ч и 3720 ± 4970 нг / мл × ч [65].

Другой состав, созданный для увеличения биодоступности силибина после перорального приема, представляет собой смесь силибина, фосфатидилхолина и витамина Е, которая значительно увеличивает растворимость силибина [66]. Исследование, проведенное на 12 здоровых добровольцах с использованием этого препарата, показало, что после перорального приема комплекса силибина, фосфатидилхолина и витамина E (соответствующего 47 мг силибина) биодоступность силибина была намного выше по сравнению с обычным силимарином. гранулы, содержащие 58 мг силибина (концентрации в плазме 213 нг / мл vs.18 нг / мл соответственно) [67].

Следующим шагом для повышения пероральной биодоступности силибина является образование смешанных мицелл солей желчных кислот. Многие авторы [68,69,70,71,72,73] постулируют, что соли желчных кислот способны увеличивать пероральную биодоступность плохо растворимых в воде лекарственных средств за счет усиления транспорта липофильных веществ через биологические мембраны [74]. Yu et al. [52] приготовили мицеллы, смешанные с силибином, холатом натрия и фосфолипидом (со средним размером частиц 75,9 ± 4,2 нм), и протестировали их биодоступность на собаках в дозах 90 мг эквивалента силибина.Было обнаружено, что наибольшая растворимость силибина составляет 10,0 ± 1,1 мг / мл в оптимальном составе смешанных мицелл. По сравнению с силибин- N -метилглюкамином после перорального введения относительная биодоступность смешанных мицелл составляла 252,0%. Значения C max составляли 107,0 и 94,7 нг / мл соответственно, но значения AUC составляли 13 372,4 и 505,8 нг / мл × ч. Tmax была одинаковой для обоих препаратов — 1 ч. Создание нагруженных силимарином липосом, содержащих соль желчных кислот (SM-Lip-SEDS), дало 4.8-кратное увеличение пероральной биодоступности силибина у крыс. Значения Cmax и AUC (после обработки дозой 20 мг / кг) для SM-Lip-SEDS составляли 1,296 ± 0,137 мкг / мл и 18,406 ± 1,481 мкг / мл × ч соответственно, в то время как для порошка силимарина эти значения составляли 0,640 ± 0,132 мкг. / мл и 3,824 ± 0,355 мкг / мл × ч [75].

Следующим наиболее многообещающим способом повышения биодоступности силибина является система самоэмульгирования лекарств (SMEDDS). Это система доставки лекарств, в которой используется микроэмульсия, полученная химическим, а не механическим путем.Лекарства, покрытые таким образом, хорошо известны своим потенциалом в качестве альтернативных стратегий доставки гидрофобных лекарств [76]. Состав SMEDDS представляет собой изотропную смесь лекарственного средства, масла, эмульгатора и соэмульгатора. Эти вещества образуют тонкую микроэмульсию типа масло в воде ( o / w ) при осторожном перемешивании после разбавления водными фазами с размером частиц менее 100 нм [77,78,79,80]. Это спонтанное образование эмульсии в желудочно-кишечном тракте представляет лекарство в солюбилизированной форме, а небольшой размер образующихся капель обеспечивает большую площадь поверхности раздела фаз для абсорбции лекарства [77].Кроме того, помимо солюбилизации, наличие липидов в этом составе улучшает биодоступность, напрямую влияя на абсорбцию лекарства [76]. В исследовании силибина, вводимого собакам Yu et al. Использование SMEDDS состояло из этиллинолеата, кремофора EL, этилового спирта и физиологического раствора (разовые дозы силимарина 50 мг / кг) и показало, что этот состав имеет примерно в 2,2 раза более высокую биодоступность, чем твердые капсулы. AUC (0–12 ч) и Cmax составляли 4,75 ± 0,26 мкг / мл × ч и 1,85 ± 0,09 мкг / мл для SMEDDS, и 2.09 ± 0,15 мкг / м · ч и 1,06 ± 0,04 мкг / мл для капсулы Liverman ® и Legalon ® соответственно. Относительная биодоступность SMEDDS для Legalon ® составляла 227%, хотя в случае параметра Tmax не наблюдалось значительной разницы ( p > 0,05) для двух составов. Кроме того, в эксперименте Yu et al. Силимарин был успешно солюбилизирован в 327 раз с помощью SMEDDS (130,8 мг / мл), что было ближе к таковому в полисорбате 20 [81].Wu et al. [54] исследовали биодоступность силибина на модели кролика (в дозах 300 мг / кг), используя составы SMEDDS, состоящие из силимарина / этиллинолеата / твин 80 / этилового спирта. Относительная биодоступность силибина, вводимого в виде SMEDDS, радикально увеличивалась в среднем в 1,88 и 48,82 раза по сравнению с раствором и суспензией силимарина ПЭГ 400 соответственно. Максимальная концентрация, полученная в плазме, составляла 1,01 ± 0,21 мкг / мл, в то время как AUC составляла 6,23 ± 1,75 мкг / мл × ч. Использование SMEDDS (с конкретным размером 67 нм), сконструированного из силимарина / глицерилмоноолеата / полисорбата 20 / HCO-50, привело к повышенной пероральной биодоступности силибина.Из эталонной капсулы — Legalon ® . После перорального введения крысам (в дозе 140 мг / кг) биодоступность препарата из SMEDDS была в несколько раз выше, чем у контрольной капсулы: значения Cmax составили 24,79 ± 4,69 мкг / мл и 3,47 ± 0,20 мкг / мл. соответственно, в то время как AUC (0–6 ч) составляла 81,88 ± 12,86 мкг / мл × час и 22,75 ± 3,19 мкг / мл × час соответственно. Кроме того, Tmax для SMEDDS составляла 0,5 часа, тогда как для Legalon ® составляла 1,1 часа [82].

Одним из наиболее эффективных методов увеличения биодоступности силибина является создание специфических наноэмульсий и наносуспензий.Наноэмульсия силибина может состоять из сефсола-218 в качестве масла, твина 80 в качестве поверхностно-активного вещества и этанола в качестве дополнительного поверхностно-активного вещества (имеющего размер нанокапель и низкую вязкость). Результаты Парвина показали, что стабильность силимарина может быть повышена в составе наноэмульсии с использованием Твин 80 в качестве поверхностно-активного вещества [83]. После перорального введения крысам наноэмульсии сефсол-218 / твин 80 / этанол (20 мг / кг эквивалента силибина) гепатопротекторный эффект был выше, чем у стандартного силимарина [84]. Другие наносуспензии силибина, содержащие 0.2% лецитина и 0,1% полоксамера 188 были способны увеличивать транспорт лекарственного средства через монослой клеток Caco-2. После перорального введения наносуспензии (20 мг / кг) собакам породы бигль этот состав значительно увеличил биодоступность силибина по сравнению с грубым порошком (Cmax (мкг / мл) 2,73 ± 0,30 против 1,53 ± 0,22 и AUC (мкг / мл × з) 9552 vs. 3264 соответственно) [85].

Еще один очень интересный метод улучшения растворения и биодоступности силимарина — это использование дисперсии с повышенным содержанием раствора в сверхкритических жидкостях (SEDS).Исследование, проведенное на крысах, которым перорально вводили 20 мг / кг силимарина в виде SEDS или порошков силимарина, показало, что SEDS имеет гораздо лучшую биодоступность и фармакокинетические параметры, чем порошок силимарина: Cmax (мкг / мл) 1,093 ± 0,249 по сравнению с 0,57 ± 0,143, AUC (мкг / мл × ч) 5,017 ± 0,35 против 2,054 ± 0,074. Дополнительно SEDS также увеличил t 1/2 (h) 7,830 ± 3,204 по сравнению с 2,938 ± 0,694 [75].

В одном из самых многообещающих исследований, проведенных за последние несколько лет, на основе силимарина, поливинилпирролидона (ПВП) и Твина 80 была приготовлена ​​твердая дисперсия, содержащая силимарин, с улучшенным профилем растворения и повышенной пероральной биодоступностью.Растворимость лекарственного средства оптимизированной твердой дисперсии, приготовленной с использованием силимарина / ПВП / Твин 80 при массовом соотношении 5 / 2,5 / 2,5, увеличилась почти в 650 раз по сравнению со стандартным порошком силимарина. После перорального введения крысам (что эквивалентно дозе силимарина 140 мг / кг) этот состав вызывал увеличение значений Cmax и AUC (44,85 ± 11,42 мкг / мл и 366,49 ± 93,62 мкг / мл × ч по сравнению с 16,74 ± 1,63 мкг / мл). мл и 157,04 ± 36,29 мкг / мл × ч) [86].

5. Выводы

Таким образом, силибин — очень интересное химическое соединение, использование которого в качестве пищевой добавки увеличивается во всем мире, и это объясняет недавние исследования, направленные на повышение его пероральной биодоступности.

Благодарности

Автор благодарит B. J. Boisse за фотографию Silybum marianum , использованную в этой статье. Работа поддержана грантами 506/1136 и B1611000001144.02 Лодзинского университета.

Конфликт интересов

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Список литературы

2. Абенаволи Л., Капассо Р., Милич Н., Капассо Ф. Расторопша пятнистая при заболеваниях печени: прошлое, настоящее, будущее. Фитотэр. Res. 2010; 24: 1423–1432.DOI: 10.1002 / ptr.3207. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 3. Салми Х.А., Сарна С. Влияние силимарина на химические, функциональные и морфологические изменения печени. Двойное слепое контролируемое исследование. Сканд. J. Gastroenterol. 1982; 17: 517–521. DOI: 10.3109 / 00365528209182242. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 4. Сциллард С., Сентдьоргий Д., Деметер И. Защитный эффект легалона у рабочих, подвергающихся воздействию органических растворителей. Acta Med. Повесили. 1988. 45: 249–256. [PubMed] [Google Scholar] 5. Фехер Дж., Дик Г., Muzes G., Lang I., Niederland V., Nekam K., Karteszi M. Защитное действие силимарина на печень при хронических алкогольных заболеваниях печени. Orv. Hetil. 1989; 130: 2723–2727. [PubMed] [Google Scholar] 6. Весоловска О., Ланя-Петрзак Б., Куздзал М., Станчак К., Мосиадз Д., Добрышицкий П., Озихар А., Коморовска М., Хендрих А. Б., Михалак К. Влияние силибина на биофизические свойства фосфолипидных бислоев. Acta Pharmacol. Грех. 2007. 28: 296–306. DOI: 10.1111 / j.1745-7254.2007.00487.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 7.Крен В., Вальтерова Д. Силибин и силимарин — Новые эффекты и приложения. Биомед. Пап. Med. Фак. Univ. Палацкий Оломоуц Чехослов. Repub. 2005; 149: 29–41. DOI: 10.5507 / bp.2005.002. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 8. Газак Р., Вальтерова Д., Крен В. Силибин и силимарин — новые и новые применения в медицине. Curr. Med. Chem. 2007. 14: 315–338. DOI: 10,2174 / 092986707779941159. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 9. Kim N.C., Graf T.N., Sparacino C.M., Wani M.C., Wall M.E. Полная изоляция и характеристика силибинов и изосилибинов из расторопши ( Silybum marianum ) Org.Biomol. Chem. 2003; 1: 1684–1689. DOI: 10.1039 / b300099k. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10. Hackett E.S., Twedt D.C., Gustafson D.L. Расторопша пятнистая и ее производные соединения: обзор возможностей лечения заболеваний печени. J. Vet. Междунар. Med. 2013; 27: 10–16. DOI: 10.1111 / jvim.12002. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 11. Ли Дж. И., Нараян М., Барретт Дж. С. Анализ и сравнение активных компонентов в промышленных стандартизованных экстрактах силимарина методом жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии с ионизацией электрораспылением.J. Chromatogr. B Анал. Technol. Биомед. Life Sci. 2007; 845: 9–103. DOI: 10.1016 / j.jchromb.2006.07.063. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12. Федерико А., Даллио М., Логерчио С. Силимарин / силибин и хроническое заболевание печени: многолетний брак. Молекулы. 2017; 22: 191. DOI: 10.3390 / modules22020191. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 13. Биджак М. Флавонолигнаны — соединения не только для лечения печени. Pol. Меркур. Лекарски. 2017; 42: 34–37. [PubMed] [Google Scholar] 14. Биджак М., Ponczek M.B., Nowak P. Соединения полифенолов, принадлежащие к флавоноидам, ингибируют активность фактора свертывания X. Int. J. Biol. Макромол. 2014. 65: 129–135. DOI: 10.1016 / j.ijbiomac.2014.01.023. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 15. Bijak M., Ziewiecki R., Saluk J., Ponczek M., Pawlaczyk I., Krotkiewski H., Wachowicz B., Nowak P. Ингибирующая активность некоторых полифенольных соединений в отношении тромбина. Med. Chem. Res. 2014; 23: 2324–2337. DOI: 10.1007 / s00044-013-0829-4. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 16.Биджак М., Селенбергер Р., Салюк Дж., Новак П. Флавонолигнаны ингибируют АДФ-индуцированную активацию и агрегацию тромбоцитов в цельной крови. Int. J. Biol. Макромол. 2017; 95: 682–688. DOI: 10.1016 / j.ijbiomac.2016.12.002. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 17. Bijak M., Dziedzic A., Saluk-Bijak J. Флавонолигнаны снижают реакцию тромбоцитов крови на коллаген. Int. J. Biol. Макромол. 2017 г. DOI: 10.1016 / j.ijbiomac.2017.08.091. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 18. Биджак М., Салук-Биджак Дж. Флавонолигнаны ингибируют путь арахидоновой кислоты в тромбоцитах крови.BMC Дополнение. Альтерн. Med. 2017; 17: 396. DOI: 10.1186 / s12906-017-1897-7. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 19. Bijak M., Dziedzic A., Synowiec E., Sliwinski T., Saluk-Bijak J. Флавонолигнаны ингибируют индуцированный IL1-бета перекрестный обмен между тромбоцитами и лейкоцитами крови. Питательные вещества. 2017; 9: 1022. DOI: 10.3390 / nu22. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20. Пельтер А., Хансель Р. Строение силибина (вещество силбума Е6), первого флавонолигнана. Tetrahedron Lett.1968; 9: 2911–2916. DOI: 10.1016 / S0040-4039 (00) 89610-0. [CrossRef] [Google Scholar] 21. Пельтер А., Хансель Р. Структура силибина. 1. Деградационные эксперименты. Chem. Ber.-Recl. 1975; 108: 790–802. DOI: 10.1002 / cber.19751080312. [CrossRef] [Google Scholar] 22. Althagafy H.S., Meza-Avina M.E., Oberlies N.H., Croatt M.P. Механистическое исследование биомиметического синтеза диастереоизомеров флавонолигнана в расторопше. J. Org. Chem. 2013; 78: 7594–7600. DOI: 10,1021 / jo4011377. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 23.Куркин В.А. Фенилпропаноиды лекарственных растений: распространение, классификация, структурный анализ, биологическая активность. Chem. Nat. Compd. 2003. 39: 123–153. DOI: 10,1023 / А: 1024876810579. [CrossRef] [Google Scholar] 24. Бидерманн Д., Ваврикова Е., Цвак Л., Крен В. Химия силибина. Nat. Prod. Отчет 2014; 31: 1138–1157. DOI: 10.1039 / C3NP70122K. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 25. Бай Т., Чжу Дж., Ху Дж., Чжан Х., Хуанг С. Растворимость силибина в водном растворе соляной кислоты. Равновесие в жидкой фазе.2007. 254: 204–210. DOI: 10.1016 / j.fluid.2007.03.009. [CrossRef] [Google Scholar] 26. Ван Венум Э., Юрчаковский Р., Литвиниенко Г. Влияние среды на механизм антиоксидантного действия силибина и 2,3-дегидросилибина: роль енольной группы. J. Org. Chem. 2013; 78: 9102–9112. DOI: 10.1021 / jo401296k. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 27. Наполитано Дж. Г., Ланкин Д. К., Граф Т. Н., Фризен Дж. Б., Чен С. Н., Макалпайн Дж. Б., Оберлис Н.Х., Паули Г.Ф. Снятие отпечатков пальцев HiFSA, примененное к изомерам с почти идентичными спектрами ЯМР: случай силибина / изосилибина.J. Org. Chem. 2013; 78: 2827–2839. DOI: 10.1021 / jo302720h. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 28. Lee D.Y., Liu Y. Молекулярная структура и стереохимия силибина A, силибина B, изозилибина A и изозилибина B, выделенных из Silybum marianum (расторопша пятнистая) J. Nat. Prod. 2003; 66: 1171–1174. DOI: 10.1021 / np030163b. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 29. Weyhenmeyer R., Mascher H., Birkmayer J. Исследование дозовой линейности фармакокинетики диастереомеров силибинина с использованием нового стереоспецифического анализа.Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. Toxicol. 1992. 30: 134–138. [PubMed] [Google Scholar] 30. Rickling B., Hans B., Kramarczyk R., Krumbiegel G., Weyhenmeyer R. Два высокоэффективных жидкостных хроматографических анализа для определения свободного и общего диастереомеров силибинина в плазме с использованием переключения колонок с электрохимическим детектированием и обращенно-фазовой хроматографии с ультрафиолетом обнаружение. J. Chromatogr. B Biomed. Прил. 1995; 670: 267–277. DOI: 10.1016 / 0378-4347 (95) 00168-9. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 31.Хан Й.Х., Лу Х.X., Рен Д.М., Сан Л.Р., Ма Б., Джи М. Стереоселективный метаболизм диастереоизомеров силибина в процессе глюкуронизации. J. Pharm. Биомед. Анальный. 2004; 34: 1071–1078. DOI: 10.1016 / j.jpba.2003.12.002. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 32. Монти Д., Газак Р., Мархол П., Бидерманн Д., Пурчартова К., Федриго М., Рива С., Крен В. Ферментативное кинетическое разрешение диастереоизомеров силибина. J. Nat. Prod. 2010. 73: 613–619. DOI: 10.1021 / np

8d. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 33. Фройнденберг К., Нейш А. Конституция и биосинтез лигнинов. Том 2. Спрингер-Верлаг; Берлин / Гейдельберг, Германия: 1968. стр. 132. Молекулярная биология, биохимия и биофизика. [Google Scholar] 34. Хансель Р., Римплер Х. Структура силибина: синтетические исследования. Dtsch. Апот. Ztg. 1968; 108: 1985. DOI: 10,1039 / C39720000195. [CrossRef] [Google Scholar] 35. Хансель Р., Шульц Дж., Пельтер А. Структура силибина: синтетические исследования. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1972; 1: 195–196. DOI: 10,1039 / C39720000195. [CrossRef] [Google Scholar] 36.Ньреды С., Саму З., Сюч З., Гулачи К., Куртан Т., Антус С. Новое представление о биосинтезе флаванолигнанов в варианте с белыми цветками Silybum marianum . J. Chromatogr. Sci. 2008. 46: 93–96. DOI: 10,1093 / chromsci / 46.2.93. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 37. Абузид С. Фитохимические вещества — глобальная перспектива их роли в питании и здоровье. InTech; Лондон, Великобритания: 2012. Силимарин, натуральные флавонолигнаны из расторопши; С. 255–272. [Google Scholar] 38. Саллер Р., Бриньоли Р., Melzer J., Meier R. Обновленный систематический обзор с метаанализом клинических доказательств силимарина. Форш. Комплемент. 2008; 15: 9–20. DOI: 10,1159 / 000113648. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 39. Lorenz D., Lucker P.W., Mennicke W.H., Wetzelsberger N. Фармакокинетические исследования силимарина в сыворотке и желчи человека. Методы поиска. Exp. Clin. Pharmacol. 1984. 6: 655–661. [PubMed] [Google Scholar] 40. Мораццони П., Монтальбетти А., Маландрино С., Пиффери Г. Сравнительная фармакокинетика силипида и силимарина у крыс.Евро. J. Drug Metab. Фармакокинет. 1993; 18: 289–297. DOI: 10.1007 / BF03188811. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 41. Джавед С., Кохли К., Али М. Переоценка биодоступности силимарина. Альтерн. Med. Ред. 2011; 16: 239–249. [PubMed] [Google Scholar] 42. Шридар К., Гусен Т.К., Кент У.М., Уильямс Дж. А., Холленберг П.Ф. Силибин инактивирует цитохромы P450 3A4 и 2C9 и ингибирует основные глюкуронозилтрансферазы печени. Drug Metab. Dispos. 2004. 32: 587–594. DOI: 10.1124 / dmd.32.6.587. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 43.Beckmann-Knopp S., Rietbrock S., Weyhenmeyer R., Bocker R.H., Beckurts K.T., Lang W., Hunz M., Fuhr U. Ингибирующие эффекты силибинина на ферменты цитохрома P-450 в микросомах печени человека. Pharmacol. Toxicol. 2000. 86: 250–256. DOI: 10.1111 / j.0901-9928.2000.860602.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 44. Венкатараманан Р., Рамачандран В., Комороски Б.Дж., Чжан С., Шифф П.Л., Стром С.С. Расторопша пятнистая, травяная добавка, снижает активность CYP3A4 и уридиндифосфоглюкуронозилтрансферазы в культурах гепатоцитов человека.Drug Metab. Dispos. 2000; 28: 1270–1273. [PubMed] [Google Scholar] 45. Зубер Р., Модрянский М., Дворжак З., Роховский П., Ульрихова Ю., Симанек В., Анзенбахер П. Влияние силибина и его родственных соединений на активность микросомального цитохрома Р450 печени человека. Фитотэр. Res. 2002; 16: 632–638. DOI: 10.1002 / ptr.1000. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 46. Кавагути-Судзуки М., Фрай Р.Ф., Чжу Х.Дж., Бринда Б.Дж., Чавин К.Д., Бернштейн Х.Дж., Марковиц Дж.С. Влияние расторопши ( Silybum marianum ) на активность цитохрома P450 человека.Drug Metab. Dispos. 2014; 42: 1611–1616. DOI: 10.1124 / dmd.114.057232. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 47. Янцова П., Анзенбачерова Е., Папускова Б., Лемр К., Лузна П., Вейнличова А., Анзенбахер П., Симанек В. Силибин метаболизируется цитохромом P450 2C8 in vitro. Drug Metab. Dispos. 2007; 35: 2035–2039. DOI: 10.1124 / dmd.107.016410. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 48. Гунаратна С., Чжан Т. Применение масс-спектрометрии с жидкостной хроматографией, электрораспылением и ионной ловушкой для исследования метаболизма силибинина в микросомах печени человека.J. Chromatogr. B Анал. Technol. Биомед. Life Sci. 2003. 794: 303–310. DOI: 10.1016 / S1570-0232 (03) 00484-7. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 49. Саллер Р., Мейер Р., Бриньоли Р. Использование силимарина в лечении заболеваний печени. Наркотики. 2001; 61: 2035–2063. DOI: 10.2165 / 00003495-200161140-00003. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 50. Крен В., Ульрихова Ю., Косина П., Стивенсон Д., Седмера П., Прикрылова В., Халада П., Симанек В. Химиоферментный препарат бета-глюкуронидов силибина и их биологическая оценка.Drug Metab. Dispos. 2000; 28: 1513–1517. [PubMed] [Google Scholar] 51. Хоук Р.Л., Шрибер С.Дж., Соул Т.А., Вен З., Смит П.С., Редди К.Р., Вахед А.С., Белль С.Х., Афдал Н.Х., Наварро В.Дж. и др. Исследование фазы I многократного перорального дозирования силимарина в возрастающей степени у нецирротических пациентов с хроническим гепатитом С. J. Clin. Pharmacol. 2010. 50: 434–449. DOI: 10.1177 / 0091270009347475. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 52. Ю.Н., Чжу Ю., Ван Л., Пэн М., Тонг С.С., Цао Х., Цю Х., Сюй X.M.Повышение пероральной биодоступности плохо растворимого в воде лекарственного средства силибина за счет мицелл, смешанных с холатом натрия и фосфолипидами. Acta Pharmacol. Грех. 2010. 31: 759–764. DOI: 10.1038 / aps.2010.55. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 53. Pepping J. Расторопша пятнистая: Silybum marianum . Являюсь. J. Health Syst. Pharm. 1999; 56: 1195–1197. [PubMed] [Google Scholar] 54. Wu W., Wang Y., Que L. Повышенная биодоступность силимарина за счет самоэмульгирующейся системы доставки лекарств. Евро. J. Pharm.Биофарм. 2006; 63: 288–294. DOI: 10.1016 / j.ejpb.2005.12.005. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 55. Wu J.W., Lin L.C., Hung S.C., Chi C.W., Tsai T.H. Анализ силибинина в плазме и желчи крыс на гепатобилиарную экскрецию и пероральную биодоступность. J. Pharm. Биомед. Анальный. 2007. 45: 635–641. DOI: 10.1016 / j.jpba.2007.06.026. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 56. Войнович Д., Периссутти Б., Грасси М., Пассерини Н., Биготто А. Твердотельная механохимическая активация сухого экстракта Silybum marianum с бетациклодекстринами: характеристика и биодоступность систем измельчения.J. Pharm. Sci. 2009. 98: 4119–4129. DOI: 10.1002 / jps.21704. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 57. Усман М., Ахмад М., Мадни А., Ахтар Н., Асгар В., Агтар М., Атиф М., Камар-уз-заман М. Кинетика силимарина (расторопша) in vivo на здоровом мужчине волонтеры. Троп. J. Pharm. Res. 2009. 8: 311–316. DOI: 10.4314 / tjpr.v8i4.45222. [CrossRef] [Google Scholar] 58. Ким Ю.С., Ким Э.Дж., Ли Э.Д., Ким Дж.Х., Чан С.В., Ким Ю.Г., Квон Дж.В., Ким В.Б., Ли М.Г. Сравнительная биодоступность силибинина у здоровых добровольцев мужского пола.Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 2003. 41: 593–596. DOI: 10,5414 / CPP41593. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 59. Arcari M., Brambilla A., Brandt A., Caponi R., Corsi G., Di R.M., Solinas F., Wachter W.P. Новый комплекс включения силибинина и бета-циклодекстринов: кинетика растворения in vitro и абсорбция in vivo по сравнению с традиционными препаратами. Болл. Чим. Ферма. 1992; 131: 205–209. [PubMed] [Google Scholar] 60. Авасти Р., Кулкарни Г., Павар В. Фитосомы: подход к увеличению биодоступности растительных экстрактов.Int. J. Pharm. Pharm. Sci. 2011; 3: 1–3. [Google Scholar] 61. Ганди А., Датта А., Пал А., Бакши П. Последние тенденции фитосом для доставки экстрактов трав с улучшенной биодоступностью. J. Pharmacogn. Фитохим. 2012; 1: 6–14. [Google Scholar] 62. Барзаги Н., Крема Ф., Гатти Г., Пиффери Г., Перукка Э. Фармакокинетические исследования IdB 1016, комплекса силибин-фосфатидилхолин, на здоровых людях. Евро. J. Drug Metab. Фармакокинет. 1990; 15: 333–338. DOI: 10.1007 / BF031

. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 63.Мораццони П., Магистретти М.Дж., Джакетти К., Заноло Г. Сравнительная биодоступность силипида, нового комплекса флаванолигнанов, у крыс. Евро. J. Drug Metab. Фармакокинет. 1992; 17: 39–44. DOI: 10.1007 / BF03189986. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 64. Ли В., Гао Дж., Чжао Х.З., Лю К.Х. Разработка метода ВЭЖХ-УФ для комплекса силибин-фосфатидилхолин (силибининовые капсулы) и его фармакокинетическое исследование на здоровых китайских добровольцах мужского пола. Евро. J. Drug Metab. Фармакокинет. 2006; 31: 265–270. DOI: 10.1007 / BF031. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 65. Филберн C.R., Kettenacker R., Griffin D.W. Биодоступность комплекса силибин-фосфатидилхолин у собак. J. Vet. Pharmacol. Ther. 2007. 30: 132–138. DOI: 10.1111 / j.1365-2885.2007.00834.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 66. Ди С.А., Бендиа Э., Тафетани С., Оменетти А., Канделарези С., Марциони М., Де М.С., Бенедетти А. Гепатопротекторный и антифибротический эффект нового комплекса силибин-фосфатидилхолин-витамин Е у крыс. Копать. Liver Dis.2005; 37: 869–876. [PubMed] [Google Scholar] 67. Loguercio C., Festi D. Силибин и печень: от фундаментальных исследований к клинической практике. Мир J. Gastroenterol. 2011; 17: 2288–2301. DOI: 10.3748 / wjg.v17.i18.2288. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 68. Салли В.Л., Дитши Дж.М.Детерминанты поглощения слизистой оболочкой кишечника коротко- и среднецепочечных жирных кислот и спиртов. J. Lipid Res. 1973; 14: 475–484. [PubMed] [Google Scholar] 69. Вестергаард Х., Дитши Дж.М. Механизм, посредством которого мицеллы желчных кислот увеличивают скорость поглощения жирных кислот и холестерина клетками слизистой оболочки кишечника.J. Clin. Расследование. 1976; 58: 97–108. DOI: 10,1172 / JCI108465. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 70. Уилсон Ф.А.Перенос желчных кислот в кишечнике. Являюсь. J. Physiol. 1981; 241: G83 – G92. [PubMed] [Google Scholar] 71. О’Рейли Дж., Корриган О., О’Дрисколл С. Влияние смешанных мицеллярных систем желчная кислота / жирные кислоты на растворимость и всасывание клофазимина (B663) в кишечнике у анестезированных крыс. Int. J. Phram. 1994; 109: 147–194. DOI: 10.1016 / 0378-5173 (94)

-2. [CrossRef] [Google Scholar] 72.Маги Г.А., Френч Дж., Гиббон ​​Б., Ласкомб С. Смешанные мицеллы желчных солей / лецитина, оптимизированные для солюбилизации малорастворимой молекулы стероида с использованием статистического экспериментального плана. Drug Dev. Ind. Pharm. 2003. 29: 441–450. DOI: 10.1081 / DDC-120018379. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 73. Lv Q., Li X., Shen B., Dai L., Xu H., Shen C., Yuan H., Ha J. Мицеллы, смешанные с твердыми фосфолипидно-желчными солями, на основе быстро растворяющихся пероральных пленок для улучшения пероральная биодоступность плохо растворимых в воде лекарственных средств.J. Nanopart. Res. 2014; 16: 2455. DOI: 10.1007 / s11051-014-2455-6. [CrossRef] [Google Scholar] 74. Гаридель П., Хильдебранд А., Кнауф К., Блюм А. Мембранолитическая активность солей желчных кислот: влияние на свойства и состав биологических мембран. Молекулы. 2007; 12: 2292–2326. DOI: 10.3390 / 12102292. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 75. Ян Г., Чжао Ю., Чжан Ю., Данг Б., Лю Ю., Фэн Н. Повышенная пероральная биодоступность силимарина с использованием липосом, содержащих соль желчных кислот: получение с помощью технологии сверхкритической жидкости и оценка in vitro и in vivo.Int. J. Nanomed. 2015; 10: 6633–6644. DOI: 10.2147 / IJN.S92665. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 76. Патель А.Р., Вавиа П.Р. Приготовление и оценка in vivo SMEDDS (самоэмульгирующейся системы доставки лекарств), содержащей фенофибрат. AAPS J. 2007; 9: E344 – E352. DOI: 10.1208 / aapsj0

1. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 77. Чарман С.А., Чарман В.Н., Рогге М.С., Уилсон Т.Д., Дутко Ф.Дж., Путон С.В. Самоэмульгирующиеся системы доставки лекарств: состав и биофармацевтическая оценка исследуемого липофильного соединения.Pharm. Res. 1992; 9: 87–93. DOI: 10,1023 / А: 1018987928936. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 78. Константинидес П.П. Липидные микроэмульсии для улучшения растворения лекарств и перорального всасывания: физические и биофармацевтические аспекты. Pharm. Res. 1995; 12: 1561–1572. DOI: 10,1023 / А: 1016268311867. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 79. Pouton C.W. Липидные составы для перорального введения лекарств: неэмульгирующие, самоэмульгирующиеся и «самоэмульгирующиеся» системы доставки лекарств. Евро. J. Pharm. Sci. 2000; 11 (Прил.2): S93 – S98. DOI: 10.1016 / S0928-0987 (00) 00167-6. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 80. Лоуренс М.Дж., Рис Г.Д. Среда на основе микроэмульсии как новые системы доставки лекарств. Adv. Препарат Делив. Ред. 2000; 45: 89–121. DOI: 10.1016 / S0169-409X (00) 00103-4. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 81. Ли X., Юань К., Хуан Ю., Чжоу Ю., Лю Ю. Разработка системы доставки самоэмульгирующихся лекарственных средств силимарина с повышенной пероральной биодоступностью. AAPS PharmSciTech. 2010. 11: 672–678. DOI: 10.1208 / s12249-010-9432-х. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 82.Ву Дж. С., Ким Т. С., Парк Дж. Х., Чи С. С. Составление и биофармацевтическая оценка силимарина с использованием SMEDDS. Arch. Pharm. Res. 2007; 30: 82–89. DOI: 10.1007 / BF02977782. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 83. Парвин Р., Бабота С., Али Дж., Ахуджа А., Ахмад С. Исследования стабильности наноэмульсии силимарина, содержащей Твин 80 в качестве поверхностно-активного вещества. J. Pharm. Bioallied Sci. 2015; 7: 321–324. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 84. Парвин Р., Бабота С., Али Дж., Ахуджа А., Васудев С.С., Ахмад С. Наноситель на масляной основе для улучшенной пероральной доставки силимарина: исследования in vitro и in vivo.Int. J. Pharm. 2011; 413: 245–253. DOI: 10.1016 / j.ijpharm.2011.04.041. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 85. Wang Y., Zhang D., Liu Z., Liu G., Duan C., Jia L., Feng F., Zhang X., Shi Y., Zhang Q. Оценка наносуспензий силибина для перорального применения in vitro и in vivo. и внутривенное введение. Нанотехнологии. 2010; 21: 155104. DOI: 10.1088 / 0957-4484 / 21/15/155104. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 86. Hwang D.H., Kim Y.I., Cho K.H., Poudel B.K., Choi J.Y., Kim D.W., Shin Y.J., Bae O.N., Yousaf A.M., Yong C.S., et al. Новая твердая дисперсионная система для лекарств, содержащих натуральные продукты: твердая дисперсия, содержащая силимарин, с повышенной пероральной биодоступностью и гепатопротекторной активностью. J. Microencapsul. 2014; 31: 619–626. DOI: 10.3109 / 02652048.2014.911375. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Силибин, основной биологически активный компонент расторопши (Silybum marianum L. Gaernt.) — Химия, биодоступность и метаболизм

Молекулы. 2017 ноя; 22 (11): 1942.

Кафедра общей биохимии, факультет биологии и защиты окружающей среды, Лодзинский университет, Поморска 141/143, 90-236 Лодзь, Польша; [email protected]; Тел. / Факс: + 48-42-635-4336

Поступила 10.10.2017; Принято 8 ноября 2017 г.

Лицензиат MDPI, Базель, Швейцария. Эта статья представляет собой статью в открытом доступе, распространяемую в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution (CC BY) (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Эта статья цитировалась другими статьями в PMC. .

Abstract

Расторопша пятнистая ( Silybum marianum ) — лекарственное растение, которое на протяжении тысячелетий использовалось как средство от различных болезней.Основным компонентом фруктового экстракта S. marianum (силимарин) является флавонолигнан, называемый силибином, который является не только основным элементом силимарина, но и наиболее активным ингредиентом этого экстракта, что было подтверждено в различных исследованиях. Это соединение принадлежит к группе флавоноидов, известных как флавонолигнаны. Структура Силибина состоит из двух основных частей. Первый основан на таксифолине, второй — на фенилпропаноидной единице, которым в данном случае является конифериловый спирт. Эти две единицы связаны в одну структуру оксерановым кольцом.С 1970-х годов силибин считается в официальной медицине веществом с гепатопротекторными свойствами. Существует большое количество исследований, демонстрирующих многие другие полезные свойства силибина, но до сих пор не хватает статей, посвященных его молекулярной структуре, химии, метаболизму и новой форме применения. Поэтому целью данной статьи является обзор литературы, представляющий и систематизирующий наши знания о молекуле силибина, с особым акцентом на ее структуру, химию, биодоступность и метаболизм.

Ключевые слова: силибин, силимарин, химия, биодоступность

1. Введение

Расторопша пятнистая ( Silybum marianum L. Gaernt.), Иногда называемая диким артишоком, является лекарственным растением, которое использовалось на протяжении тысячелетий. как средство от самых разных недугов. [1]. Расторопша пятнистая — однолетнее или двулетнее растение семейства сложноцветных , цветущее в июле – августе красновато-пурпурными цветками. Расторопша должна расти в теплой атмосфере и сухой почве, и вырастет до 3 м в высоту и 1 м в ширину.Однако чаще всего достигает 0,9–1,8 м в высоту. Места обитания расторопши — Южная Европа, Юг России, Малая Азия и Северная Африка, а также она натурализовалась в Северной и Южной Америке, а также в Южной Австралии [2]. Головки цветков расторопши имеют диаметр 4–8 см и содержат около 50–200 трубчатых соцветий (отдельные цветки, составляющие часть группы цветов), размер которых составляет 13–25 мм и цвет варьируется от пурпурного до пурпурного. Прицветники под цветками широкие и жесткие с округлым отростком, заканчивающимся шипом.У этого растения один длинный стержневой корень. Расторопша пятнистая имеет пестрые темно-светло-зеленые колючие листья длиной до 75 см и шириной до 30 см, гладкие на верхней поверхности и опушенные на нижней. Листья имеют молочно-белые прожилки, которые послужили основанием для его общего названия Silybum marianum.

Неизвестно, есть ли у расторопши плоды или семена. С ботанической точки зрения, у этого растения есть ципсела, которая выглядит как семя, но технически является плодом. Каждый плод (имеющий запах какао и маслянистый горький вкус) имеет длину около 5–8 мм, ширину до 2–3 мм и 1 плод.Толщина 5 мм, с глянцевой шелухой от коричневато-черной до сероватой. Они голые, но имеют белый шелковистый хохолок (придаток) из тонких щетинок. Плоды соединяются вокруг кольца ().

Расторопша пятнистая ( Silybum marianum L. Gaernt.).

Из Silybum marianum плодов использовались матерями для стимулирования производства молока. S. marianum также связан с легендой о том, что белые прожилки на листьях растения образовались из-за капли молока матери Иисуса.Покидая Египет с младенцем Иисусом, она находит убежище в беседке, сделанной из колючих листьев расторопши. Благодаря этой легенде расторопшу иногда называют чертополохом, чертополохом святой Марии, чертополохом святым, чертополохом святой девственницы или венцом Христа [2].

Silybum marianum использовался со времен древних врачей и травников для лечения ряда дисфункций печени и заболеваний желчного пузыря. Первые упоминания об этом растении можно найти в Ветхом Завете (Бытие 3:18).В Древней Греции Silybum marianum применяли для лечения дисфункции печени. Также было обнаружено, что индийские и китайские лекарства использовали Silybum marianum в клинической практике для лечения заболеваний печени и желчного пузыря [2]. Его гепатопротекторное действие доказано многими исследователями [3,4,5]. Благодаря своим целебным свойствам силимарин — экстракт плодов расторопши — был классифицирован ВОЗ в 1970-х годах как официальное лекарство с гепатопротекторными свойствами [6].

Силимарин составляет 1,5–3% от сухой массы плода и представляет собой смесь изомеров уникальных флавоноидных комплексов — флавонолигнанов. Основными представителями этой группы, представленными в силимарине, являются силибин, изосилибин, силихристин, изосилихристин, силидианин и силимонин [2,7,8,9,10,11]. В химический состав плодов расторопши, помимо флавонолигнанов, входят и другие флавоноиды (такие как таксифолин, кверцетин, дигидрокэмпферол, кемпферол, апигенин, нарингин, эриодиктиол и хризоэриол), 5,7-дигидроксихромон, дегидроконифериловый спирт (60% -ный линолеум кислота; 30% олеиновая кислота; 9% пальмитиновая кислота), токоферол, стерины (холестерин, кампестерин, стигмастерин и ситостерин), сахара (арабиноза, рамноза, ксилоза и глюкоза) и белки [2].Однако самая высокая концентрация, составляющая примерно 50–70% экстракта, — это силибин, который является основным биологически активным компонентом экстракта, что было подтверждено в различных исследованиях. Концентрации силибина, обычно обнаруживаемые в обычных фармацевтических продуктах, содержащих силимарин, находятся в диапазоне 20-40% [11]. Помимо гепатопротекторного действия, силибин обладает сильными антиоксидантными свойствами и модулирует множество клеточных сигнальных путей, что приводит к снижению количества провоспалительных медиаторов [12].Силибин также изучается как потенциальное противоопухолевое и химиопрофилактическое средство [13]. Исследования, проведенные в прошлом году, показывают, что силибин способен ингибировать сериновые протеазы, участвующие в процессе свертывания крови [14,15], а также снижать реакцию тромбоцитов на физиологические агонисты [16,17,18,19].

2. Структура и химия силибина

Химическая структура силибина была впервые установлена ​​Пелтером и Гензелем в 1968 году путем тщательного исследования 1 H-ЯМР (100 МГц, ДМСО- d 6 ) и МС. спектры [20]; однако абсолютная конфигурация силибина в положениях C-2 и C-3 была обнаружена с помощью деградационного метода теми же исследователями в 1975 г. [21].Силибин, который также называют флавобином, силливером, силибином, силимарином I, силибиной и силибином, имеет молекулярную формулу C 25 H 22 O 10 и молекулярную массу 482,441, CAS No. 22888-70. -6 (данные получены с сайта pubchem). Структура силибина состоит из двух основных единиц. Первый основан на таксифолине, который является флавононольной группой флавоноидов. Вторая — это фенилпропаноидная единица, которой в данном случае является конифериловый спирт. Эти две единицы связаны в одну структуру оксерановым кольцом [22,23].

Структуру силибина можно охарактеризовать как небольшую, высоко функционализированную молекулу с чередующимися карбо- и гетероциклами. Это соединение очень стабильно в кислых условиях Бренстеда, тогда как в присутствии кислот Льюиса или в основных условиях стабильность снижается. Кроме того, длительное нагревание свыше 100 ° C вызывает разрушение его скелета. Силибин довольно устойчив к восстановлению, но легко окисляется двумя молекулами кислорода до 2,3-дегидросилибина [24].

Силибин в нейтральных водных растворах имеет слабые кислотные свойства с p K a , равным 6.63 для группы 5-OH, 7,7–7,95 для группы 7-OH и 11,0 для группы 20-OH [25,26].

В структуре силибина мы можем распознать пять гидроксильных групп, которые являются основными мишенями процесса дериватизации. Три из этих гидроксильных групп (5-ОН, 7-ОН и 20-ОН) имеют фенольную природу. Группа 5-ОН имеет очень прочную водородную связь с соседней оксогруппой, которая находится в сопряжении с ароматическим кольцом и действует как донор пары свободных электронов водородной связи с группой 5-ОН.7-ОН и 20-ОН имеют аналогичные свойства, хотя группа С-7 ОН более реакционноспособна, чем группа 20-ОН, из-за ее более низких стерических затруднений и наличия водородной связи. Группа C-23 OH обладает свойствами, ведущими к этеризации или окислению карбоксильных групп. Группа C-3 OH может быть легко окислена (даже кислородом воздуха) до кетона, который отвечает за создание 2,3-дегидросилибина. Силибин плохо растворим в полярных протонных растворителях (EtOH и MeOH) и нерастворим в неполярных растворителях (хлороформе и петролейном эфире), но хорошо растворим в полярных апротонных растворителях, таких как ДМСО, ацетон, ДМФ и ТГФ [24].

В природе силибин встречается в форме двух транс диастереоизомеров: A и B. Эти два диастереоизомера различаются по ссылочным положениям C-10 и C-11 в 1,4-бензодиоксановом кольце [22,27 ]. Силибин A и силибин B имеют спектры ЯМР 1H и 13C, которые очень похожи (без каких-либо характерных сигналов) и затрудняют детальную идентификацию индивидуальных изомеров [28]. Самый популярный метод разделения этих двух диастереоизомеров — это высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ), которая позволяет различать молекулы путем анализа времени удерживания [29,30].Несмотря на проблемы со спектрами ЯМР, абсолютные конфигурации этих диастереоизомеров были установлены следующим образом: силибин A — 2 R , 3 R , 10 R , 11 R изомер с собственным названием IUPAC (2 R , 3 R ) -2 — [(2 R , 3 R ) -2,3-дигидро-3- (4-гидрокси-3-метоксифенил) -2- (гидроксиметил) -1, 4-бензодиоксин-6-ил] -2,3-дигидро-3,5,7-тригидрокси-4 H -1-бензопиран-4-он. Silybin B имеет конфигурацию 2 R , 3 R , 10 S , 11 S и имя IUPAC (2 R , 3 R ) -2 — [(2 S , 3 S ) -2,3-дигидро-3- (4-гидрокси-3-метоксифенил) -2- (гидроксиметил) -1,4-бензодиоксин-6-ил] -2,3-дигидро-3,5, 7-тригидрокси-4 H -1-бензопиран-4-он () [28,31,32].

Диастереоизомеры силибина также имеют разные параметры оптического вращения: силибин A имеет [α] D23 + 20,0 ° ( c 0,21, ацетон), а силибин B имеет [α] D23 -1,07 ° ( c 0,28, ацетон) [32]. Различия между силибином A и силибином B также наблюдаются после кристаллизации соединения. Силибин A (MeOH – H 2 O) образует желтоватые плоские кристаллы с температурой плавления 162–163 ° C, в то время как силибин B образует кристаллы с желтыми зернами (MeOH – H 2 O) с температурой плавления 158–160 ° C. ° С [28].

В Silybum marianum флавонолигнаны образованы комбинацией флавоноидных и лигнановых структур. Это происходит за счет процессов окислительного связывания между флавоноидами и фенилпропаноидом. Первая гипотеза этого процесса была описана Фройденбергом [33] и подтверждена Гензелем [34,35]. Биосинтез силибина из (+) — таксифолина и кониферилового спирта — это окислительный процесс, катализируемый ферментом пероксидазой [36]. Первый этап этого процесса включает окисление субстратов одним электроном, что приводит к образованию свободных радикалов, полученных как из таксифолина, так и из кониферилового спирта.Эти люди вступают в реакцию на стадии связывания O-β, что приводит к образованию аддукта. Впоследствии аддукт подвергается циклизации за счет присоединения фенольного нуклеофила к хининметиду, генерируемого конифериловым спиртом. Образование двух диастереоизомеров силибина указывает на то, что реакция радикального сочетания не является стереоспецифической [36,37].

3. Метаболизм силибина

После перорального приема силибин подвергается обширной энтерогепатической циркуляции. Период полувыведения силибина составляет примерно 6 часов [38].Установлено, что 3–8% перорального силибина выводится в неизмененном виде с мочой. Около 80% силибина выводится с желчью в виде конъюгатов глюкуронидов и сульфатов (концентрация силибина в желчи в 60–100 раз выше, чем в сыворотке крови, и достигает уровня даже 0,1 мМ) [38,39,40]. Предполагается, что 20–40% желчного силибина восстанавливается, а оставшаяся часть выводится с калом [38]. Силибин претерпевает фазу I и фазу II биотрансформации в клетках печени [41].Исследования, проведенные в последнее десятилетие, очень четко показывают, что силибин взаимодействует с ограниченным числом цитохромов (CYP) [42]. Несколько исследований in vitro показали, что экстракты силимарина и различные отдельные компоненты ингибируют CYP450 2D6, CYP450 2E1, CYP450 3A4, CYP450 2C9 и CYP450 2C8 [43,44,45]. Однако Кавагути-Судзуки и др. [46] продемонстрировали, что силимарин не оказывает значительного влияния на активность CYP450 1A2, CYP450 2C9, CYP450 2D6 или CYP 450 3A4 / 5.

Используя ядерный магнитный резонанс (ЯМР), Jancova et al.[47] продемонстрировали, что силибин метаболизируется in vitro с помощью CYP450 2C8 в O -деметилированный силибин (основной), а также метаболиты моно- и дигидроксисилибина (второстепенные). Присутствие этих метаболитов было также подтверждено Гунаратной и Чжаном [48] с помощью жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (ЖХ-МС). Кроме того, они также идентифицировали ряд других гидроксилированных метаболитов силибина, хотя сайт гидроксилирования не был определен с помощью ЯМР, и точная структура этих метаболитов остается неизвестной.Тем не менее, фаза I играет незначительную роль в метаболизме силибина in vivo [49].

Моноглюкурониды и диглюкурониды силибина, а также моносульфаты силибина и сульфат диглюкуронидов силибина образуются во время фазы II биотрансформации силибина [41]. Эксперименты с глюкуронилтрансферазой печени овцы, описанные Kren et al. [50] показали, что силибин глюкуронидируется по трем -ОН группам (C-5, C-7 и C-20). Но у людей глюкуронизация силибина происходит в основном по C-20 и C-7.Кроме того, очень важную роль в метаболизме силибина играет стереоселективность процесса глюкуронизации. Силибин B глюкуронидируется более эффективно, и глюкуронирование более предпочтительно в положении C-20. Силибин А глюкуронидируется с одинаковой эффективностью как в положениях С-7, так и в положениях С-20 [31].

Глюкурониды силибина, образующиеся в фазе II, затем транспортируются желчными путями в кишечный тракт, где бактериальные ферменты расщепляют сахарные фрагменты и высвобождают агликоны силибина, которые снова могут абсорбироваться, тем самым способствуя энтерогепатической циркуляции [39,51].

4. Биодоступность и фармакокинетика в различных формах введения силибина

Из-за своей высокогидрофобной и неионизируемой химической структуры силибин имеет плохую растворимость в воде, составляющую менее 50 мкг / мл, и это оказывает большое влияние на его биодоступность [ 52]. Однако растворимость силибина значительно увеличивается в различных органических растворителях: например, параметры растворимости силибина в транскутоле, этаноле, полисорбате 20 или глицерилмоноолеате увеличиваются до 350.1, 225,2, 131,3 и 33,2 мг / мл соответственно [41]. После перорального приема силибин быстро всасывается в желудке (Tmax составляет около 2–4 часов, а t 1/2 — около 6–8 часов). Однако, как упоминалось ранее, эффективность поглощения довольно низкая [40,53,54]. Исследования, проведенные на моделях крыс, показали, что абсолютная биодоступность чистой формы силибина при пероральном приеме находится на уровне 0,95% [55].

Биодоступность силибина в желудочно-кишечном тракте зависит от различных факторов, таких как концентрация препарата и наличие дополнительных веществ солюбилизирующего характера (например,жиры, белки, аминокислоты, холестерин или другие флавоноиды) [56].

Концентрация силибина в крови после перорального приема обычных препаратов на основе только экстракта силимарина считается низкой. Одно из первых исследований биодоступности силибина было проведено Lorenz et al. [39]. В их исследовании шести здоровых субъектов максимальные концентрации в сыворотке (Cmax) после введения 240 мг силибина были низкими и колебались от 0,18 до 0,62 мкг / мл. Однако уровни секретируемой желчи были примерно в 100 раз выше, чем в сыворотке крови, варьируя от 11 до 44 мкг / мл.В исследовании Usman et al. у здоровых добровольцев мужского пола, получавших 200 мг таблеток силимарина перорально, значения Cmax составляли 1,9 ± 0,1 и 2,9 ± 0,3 мкг / мл; параметры площади под кривой (AUC) составляли 10,8 ± 0,4 и 11,2 ± 0,7 мкг / мл × ч; Параметры Tmax составляли 1,8 и 1,9 ч, а параметры t 1/2 — 2,5 и 3,8 ч [57]. Kim et al. Провели сравнение пероральной биодоступности трех различных препаратов силимарина, содержащих силибин с разным уровнем фрагментации — капсулы Ливермана, капсулы легалон ® и таблеток силимарина — на 24 здоровых добровольцах.[58]. Каждый субъект получил дозу силибина 120 мг в перекрестном исследовании 3 × 3. Полученные результаты продемонстрировали различия в максимальных концентрациях в плазме, полученных для этих препаратов, составляющих 6,04, 1,33 и 1,13 мкг / мл соответственно, а параметры AUC составляли 13,9, 5,59 и 4,24 мкг / мл × ч соответственно. Эти результаты показывают, что биодоступность силибина зависит от формы введения силимарина.

Биодоступность силибина может быть значительно улучшена путем добавления солюбилизирующих веществ к стандартному фармацевтическому продукту силимарина [49].Другим потенциальным способом увеличения пероральной биодоступности силибина является использование фосфатидилхолина [2,59] в его приготовлении, поскольку при этом образуются фитосомы. Известно, что фитосомы представляют собой систему доставки фитолипидов, образующую мост между конвекционными системами доставки и новыми системами доставки. Фитосомы представляют собой комплекс натурального продукта и природных фосфолипидов, таких как фосфолипиды сои. Этот комплекс получают в результате реакции стехиометрических количеств фосфолипидов и субстрата в соответствующем растворителе [60,61].Одно из первых фармакокинетических исследований препаратов с использованием таких комплексов было проведено Barzaghi et al. [62] с использованием силипида (IdB 1016) — комплекса силибина и фосфатидилхолина. Полученные ими результаты показали очевидное увеличение биодоступности силибина после перорального приема у здоровых людей. Cmax после введения 120 мг эквивалентов силибина составляла 298 нг / мл для силипида и 102 нг / мл для нормального силимарина, тогда как значения AUC составляли 881 и 257 нг / мл × ч соответственно.Эти значения были очень похожими после однократного приема, а также после 8-дневного приема. Эффект увеличения биодоступности комплекса силибина и фосфатидилхолина, вероятно, был связан с прохождением препарата через желудочно-кишечный тракт. Следующее сравнительное исследование фармакокинетики силипида и чистой формы силибина было проведено Morazzoni et al. [63]. Уровни Cmax неконъюгированного и общего силибина после введения силипида однократной пероральной дозы (200 мг / кг в виде силибина) составляли 8.17 и 74,23 мкг / мл, соответственно, тогда как средние значения AUC (0–6 ч) составляли 9,78 и 232,15 мкг / мл × ч соответственно. После введения нативной формы силибина уровни как неконъюгированного, так и общего соединения в плазме были ниже аналитического предела обнаружения. Ли и др. [64] исследовали фармакокинетику комплекса силибин-фосфатидилхолин (также известного как фитосома) у здоровых китайских добровольцев мужского пола. Уровни силибина в плазме были определены у 20 субъектов после приема однократных пероральных доз комплекса силибин-фосфатидилхолин (эквивалент 280 мг силибина).Силибин из этого комплекса быстро абсорбировался из желудочно-кишечного тракта (Tmax составлял от 0,67 до 2,67 ч, в среднем 1,4 ч. Значение Cmax в плазме составляло 4,24 ± 2,30 мкг / мл, а AUC достигала уровня 5,95 ± 1,90 мкг. / мл × ч. Исследование проводилось на модели собак, которая также продемонстрировала повышенную биодоступность силибина в фитосомном комплексе фосфатидилхолина и силибина. Значения Cmax, Tmax и AUC (0–24 ч) для общего силибина плазмы составили 1310 ± 880 нг / мл, 2,87 ± 2,23 ч и 11 200 ± 6520 нг / мл · ч соответственно, в то время как те же параметры для стандартизованного экстракта силимарина составляли 472 ± 383 нг / мл, 4.75 ± 2,82 ч и 3720 ± 4970 нг / мл × ч [65].

Другой состав, созданный для увеличения биодоступности силибина после перорального приема, представляет собой смесь силибина, фосфатидилхолина и витамина Е, которая значительно увеличивает растворимость силибина [66]. Исследование, проведенное на 12 здоровых добровольцах с использованием этого препарата, показало, что после перорального приема комплекса силибина, фосфатидилхолина и витамина E (соответствующего 47 мг силибина) биодоступность силибина была намного выше по сравнению с обычным силимарином. гранулы, содержащие 58 мг силибина (концентрации в плазме 213 нг / мл vs.18 нг / мл соответственно) [67].

Следующим шагом для повышения пероральной биодоступности силибина является образование смешанных мицелл солей желчных кислот. Многие авторы [68,69,70,71,72,73] постулируют, что соли желчных кислот способны увеличивать пероральную биодоступность плохо растворимых в воде лекарственных средств за счет усиления транспорта липофильных веществ через биологические мембраны [74]. Yu et al. [52] приготовили мицеллы, смешанные с силибином, холатом натрия и фосфолипидом (со средним размером частиц 75,9 ± 4,2 нм), и протестировали их биодоступность на собаках в дозах 90 мг эквивалента силибина.Было обнаружено, что наибольшая растворимость силибина составляет 10,0 ± 1,1 мг / мл в оптимальном составе смешанных мицелл. По сравнению с силибин- N -метилглюкамином после перорального введения относительная биодоступность смешанных мицелл составляла 252,0%. Значения C max составляли 107,0 и 94,7 нг / мл соответственно, но значения AUC составляли 13 372,4 и 505,8 нг / мл × ч. Tmax была одинаковой для обоих препаратов — 1 ч. Создание нагруженных силимарином липосом, содержащих соль желчных кислот (SM-Lip-SEDS), дало 4.8-кратное увеличение пероральной биодоступности силибина у крыс. Значения Cmax и AUC (после обработки дозой 20 мг / кг) для SM-Lip-SEDS составляли 1,296 ± 0,137 мкг / мл и 18,406 ± 1,481 мкг / мл × ч соответственно, в то время как для порошка силимарина эти значения составляли 0,640 ± 0,132 мкг. / мл и 3,824 ± 0,355 мкг / мл × ч [75].

Следующим наиболее многообещающим способом повышения биодоступности силибина является система самоэмульгирования лекарств (SMEDDS). Это система доставки лекарств, в которой используется микроэмульсия, полученная химическим, а не механическим путем.Лекарства, покрытые таким образом, хорошо известны своим потенциалом в качестве альтернативных стратегий доставки гидрофобных лекарств [76]. Состав SMEDDS представляет собой изотропную смесь лекарственного средства, масла, эмульгатора и соэмульгатора. Эти вещества образуют тонкую микроэмульсию типа масло в воде ( o / w ) при осторожном перемешивании после разбавления водными фазами с размером частиц менее 100 нм [77,78,79,80]. Это спонтанное образование эмульсии в желудочно-кишечном тракте представляет лекарство в солюбилизированной форме, а небольшой размер образующихся капель обеспечивает большую площадь поверхности раздела фаз для абсорбции лекарства [77].Кроме того, помимо солюбилизации, наличие липидов в этом составе улучшает биодоступность, напрямую влияя на абсорбцию лекарства [76]. В исследовании силибина, вводимого собакам Yu et al. Использование SMEDDS состояло из этиллинолеата, кремофора EL, этилового спирта и физиологического раствора (разовые дозы силимарина 50 мг / кг) и показало, что этот состав имеет примерно в 2,2 раза более высокую биодоступность, чем твердые капсулы. AUC (0–12 ч) и Cmax составляли 4,75 ± 0,26 мкг / мл × ч и 1,85 ± 0,09 мкг / мл для SMEDDS, и 2.09 ± 0,15 мкг / м · ч и 1,06 ± 0,04 мкг / мл для капсулы Liverman ® и Legalon ® соответственно. Относительная биодоступность SMEDDS для Legalon ® составляла 227%, хотя в случае параметра Tmax не наблюдалось значительной разницы ( p > 0,05) для двух составов. Кроме того, в эксперименте Yu et al. Силимарин был успешно солюбилизирован в 327 раз с помощью SMEDDS (130,8 мг / мл), что было ближе к таковому в полисорбате 20 [81].Wu et al. [54] исследовали биодоступность силибина на модели кролика (в дозах 300 мг / кг), используя составы SMEDDS, состоящие из силимарина / этиллинолеата / твин 80 / этилового спирта. Относительная биодоступность силибина, вводимого в виде SMEDDS, радикально увеличивалась в среднем в 1,88 и 48,82 раза по сравнению с раствором и суспензией силимарина ПЭГ 400 соответственно. Максимальная концентрация, полученная в плазме, составляла 1,01 ± 0,21 мкг / мл, в то время как AUC составляла 6,23 ± 1,75 мкг / мл × ч. Использование SMEDDS (с конкретным размером 67 нм), сконструированного из силимарина / глицерилмоноолеата / полисорбата 20 / HCO-50, привело к повышенной пероральной биодоступности силибина.Из эталонной капсулы — Legalon ® . После перорального введения крысам (в дозе 140 мг / кг) биодоступность препарата из SMEDDS была в несколько раз выше, чем у контрольной капсулы: значения Cmax составили 24,79 ± 4,69 мкг / мл и 3,47 ± 0,20 мкг / мл. соответственно, в то время как AUC (0–6 ч) составляла 81,88 ± 12,86 мкг / мл × час и 22,75 ± 3,19 мкг / мл × час соответственно. Кроме того, Tmax для SMEDDS составляла 0,5 часа, тогда как для Legalon ® составляла 1,1 часа [82].

Одним из наиболее эффективных методов увеличения биодоступности силибина является создание специфических наноэмульсий и наносуспензий.Наноэмульсия силибина может состоять из сефсола-218 в качестве масла, твина 80 в качестве поверхностно-активного вещества и этанола в качестве дополнительного поверхностно-активного вещества (имеющего размер нанокапель и низкую вязкость). Результаты Парвина показали, что стабильность силимарина может быть повышена в составе наноэмульсии с использованием Твин 80 в качестве поверхностно-активного вещества [83]. После перорального введения крысам наноэмульсии сефсол-218 / твин 80 / этанол (20 мг / кг эквивалента силибина) гепатопротекторный эффект был выше, чем у стандартного силимарина [84]. Другие наносуспензии силибина, содержащие 0.2% лецитина и 0,1% полоксамера 188 были способны увеличивать транспорт лекарственного средства через монослой клеток Caco-2. После перорального введения наносуспензии (20 мг / кг) собакам породы бигль этот состав значительно увеличил биодоступность силибина по сравнению с грубым порошком (Cmax (мкг / мл) 2,73 ± 0,30 против 1,53 ± 0,22 и AUC (мкг / мл × з) 9552 vs. 3264 соответственно) [85].

Еще один очень интересный метод улучшения растворения и биодоступности силимарина — это использование дисперсии с повышенным содержанием раствора в сверхкритических жидкостях (SEDS).Исследование, проведенное на крысах, которым перорально вводили 20 мг / кг силимарина в виде SEDS или порошков силимарина, показало, что SEDS имеет гораздо лучшую биодоступность и фармакокинетические параметры, чем порошок силимарина: Cmax (мкг / мл) 1,093 ± 0,249 по сравнению с 0,57 ± 0,143, AUC (мкг / мл × ч) 5,017 ± 0,35 против 2,054 ± 0,074. Дополнительно SEDS также увеличил t 1/2 (h) 7,830 ± 3,204 по сравнению с 2,938 ± 0,694 [75].

В одном из самых многообещающих исследований, проведенных за последние несколько лет, на основе силимарина, поливинилпирролидона (ПВП) и Твина 80 была приготовлена ​​твердая дисперсия, содержащая силимарин, с улучшенным профилем растворения и повышенной пероральной биодоступностью.Растворимость лекарственного средства оптимизированной твердой дисперсии, приготовленной с использованием силимарина / ПВП / Твин 80 при массовом соотношении 5 / 2,5 / 2,5, увеличилась почти в 650 раз по сравнению со стандартным порошком силимарина. После перорального введения крысам (что эквивалентно дозе силимарина 140 мг / кг) этот состав вызывал увеличение значений Cmax и AUC (44,85 ± 11,42 мкг / мл и 366,49 ± 93,62 мкг / мл × ч по сравнению с 16,74 ± 1,63 мкг / мл). мл и 157,04 ± 36,29 мкг / мл × ч) [86].

5. Выводы

Таким образом, силибин — очень интересное химическое соединение, использование которого в качестве пищевой добавки увеличивается во всем мире, и это объясняет недавние исследования, направленные на повышение его пероральной биодоступности.

Благодарности

Автор благодарит B. J. Boisse за фотографию Silybum marianum , использованную в этой статье. Работа поддержана грантами 506/1136 и B1611000001144.02 Лодзинского университета.

Конфликт интересов

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Список литературы

2. Абенаволи Л., Капассо Р., Милич Н., Капассо Ф. Расторопша пятнистая при заболеваниях печени: прошлое, настоящее, будущее. Фитотэр. Res. 2010; 24: 1423–1432.DOI: 10.1002 / ptr.3207. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 3. Салми Х.А., Сарна С. Влияние силимарина на химические, функциональные и морфологические изменения печени. Двойное слепое контролируемое исследование. Сканд. J. Gastroenterol. 1982; 17: 517–521. DOI: 10.3109 / 00365528209182242. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 4. Сциллард С., Сентдьоргий Д., Деметер И. Защитный эффект легалона у рабочих, подвергающихся воздействию органических растворителей. Acta Med. Повесили. 1988. 45: 249–256. [PubMed] [Google Scholar] 5. Фехер Дж., Дик Г., Muzes G., Lang I., Niederland V., Nekam K., Karteszi M. Защитное действие силимарина на печень при хронических алкогольных заболеваниях печени. Orv. Hetil. 1989; 130: 2723–2727. [PubMed] [Google Scholar] 6. Весоловска О., Ланя-Петрзак Б., Куздзал М., Станчак К., Мосиадз Д., Добрышицкий П., Озихар А., Коморовска М., Хендрих А. Б., Михалак К. Влияние силибина на биофизические свойства фосфолипидных бислоев. Acta Pharmacol. Грех. 2007. 28: 296–306. DOI: 10.1111 / j.1745-7254.2007.00487.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 7.Крен В., Вальтерова Д. Силибин и силимарин — Новые эффекты и приложения. Биомед. Пап. Med. Фак. Univ. Палацкий Оломоуц Чехослов. Repub. 2005; 149: 29–41. DOI: 10.5507 / bp.2005.002. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 8. Газак Р., Вальтерова Д., Крен В. Силибин и силимарин — новые и новые применения в медицине. Curr. Med. Chem. 2007. 14: 315–338. DOI: 10,2174 / 092986707779941159. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 9. Kim N.C., Graf T.N., Sparacino C.M., Wani M.C., Wall M.E. Полная изоляция и характеристика силибинов и изосилибинов из расторопши ( Silybum marianum ) Org.Biomol. Chem. 2003; 1: 1684–1689. DOI: 10.1039 / b300099k. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10. Hackett E.S., Twedt D.C., Gustafson D.L. Расторопша пятнистая и ее производные соединения: обзор возможностей лечения заболеваний печени. J. Vet. Междунар. Med. 2013; 27: 10–16. DOI: 10.1111 / jvim.12002. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 11. Ли Дж. И., Нараян М., Барретт Дж. С. Анализ и сравнение активных компонентов в промышленных стандартизованных экстрактах силимарина методом жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии с ионизацией электрораспылением.J. Chromatogr. B Анал. Technol. Биомед. Life Sci. 2007; 845: 9–103. DOI: 10.1016 / j.jchromb.2006.07.063. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12. Федерико А., Даллио М., Логерчио С. Силимарин / силибин и хроническое заболевание печени: многолетний брак. Молекулы. 2017; 22: 191. DOI: 10.3390 / modules22020191. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 13. Биджак М. Флавонолигнаны — соединения не только для лечения печени. Pol. Меркур. Лекарски. 2017; 42: 34–37. [PubMed] [Google Scholar] 14. Биджак М., Ponczek M.B., Nowak P. Соединения полифенолов, принадлежащие к флавоноидам, ингибируют активность фактора свертывания X. Int. J. Biol. Макромол. 2014. 65: 129–135. DOI: 10.1016 / j.ijbiomac.2014.01.023. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 15. Bijak M., Ziewiecki R., Saluk J., Ponczek M., Pawlaczyk I., Krotkiewski H., Wachowicz B., Nowak P. Ингибирующая активность некоторых полифенольных соединений в отношении тромбина. Med. Chem. Res. 2014; 23: 2324–2337. DOI: 10.1007 / s00044-013-0829-4. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 16.Биджак М., Селенбергер Р., Салюк Дж., Новак П. Флавонолигнаны ингибируют АДФ-индуцированную активацию и агрегацию тромбоцитов в цельной крови. Int. J. Biol. Макромол. 2017; 95: 682–688. DOI: 10.1016 / j.ijbiomac.2016.12.002. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 17. Bijak M., Dziedzic A., Saluk-Bijak J. Флавонолигнаны снижают реакцию тромбоцитов крови на коллаген. Int. J. Biol. Макромол. 2017 г. DOI: 10.1016 / j.ijbiomac.2017.08.091. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 18. Биджак М., Салук-Биджак Дж. Флавонолигнаны ингибируют путь арахидоновой кислоты в тромбоцитах крови.BMC Дополнение. Альтерн. Med. 2017; 17: 396. DOI: 10.1186 / s12906-017-1897-7. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 19. Bijak M., Dziedzic A., Synowiec E., Sliwinski T., Saluk-Bijak J. Флавонолигнаны ингибируют индуцированный IL1-бета перекрестный обмен между тромбоцитами и лейкоцитами крови. Питательные вещества. 2017; 9: 1022. DOI: 10.3390 / nu22. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20. Пельтер А., Хансель Р. Строение силибина (вещество силбума Е6), первого флавонолигнана. Tetrahedron Lett.1968; 9: 2911–2916. DOI: 10.1016 / S0040-4039 (00) 89610-0. [CrossRef] [Google Scholar] 21. Пельтер А., Хансель Р. Структура силибина. 1. Деградационные эксперименты. Chem. Ber.-Recl. 1975; 108: 790–802. DOI: 10.1002 / cber.19751080312. [CrossRef] [Google Scholar] 22. Althagafy H.S., Meza-Avina M.E., Oberlies N.H., Croatt M.P. Механистическое исследование биомиметического синтеза диастереоизомеров флавонолигнана в расторопше. J. Org. Chem. 2013; 78: 7594–7600. DOI: 10,1021 / jo4011377. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 23.Куркин В.А. Фенилпропаноиды лекарственных растений: распространение, классификация, структурный анализ, биологическая активность. Chem. Nat. Compd. 2003. 39: 123–153. DOI: 10,1023 / А: 1024876810579. [CrossRef] [Google Scholar] 24. Бидерманн Д., Ваврикова Е., Цвак Л., Крен В. Химия силибина. Nat. Prod. Отчет 2014; 31: 1138–1157. DOI: 10.1039 / C3NP70122K. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 25. Бай Т., Чжу Дж., Ху Дж., Чжан Х., Хуанг С. Растворимость силибина в водном растворе соляной кислоты. Равновесие в жидкой фазе.2007. 254: 204–210. DOI: 10.1016 / j.fluid.2007.03.009. [CrossRef] [Google Scholar] 26. Ван Венум Э., Юрчаковский Р., Литвиниенко Г. Влияние среды на механизм антиоксидантного действия силибина и 2,3-дегидросилибина: роль енольной группы. J. Org. Chem. 2013; 78: 9102–9112. DOI: 10.1021 / jo401296k. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 27. Наполитано Дж. Г., Ланкин Д. К., Граф Т. Н., Фризен Дж. Б., Чен С. Н., Макалпайн Дж. Б., Оберлис Н.Х., Паули Г.Ф. Снятие отпечатков пальцев HiFSA, примененное к изомерам с почти идентичными спектрами ЯМР: случай силибина / изосилибина.J. Org. Chem. 2013; 78: 2827–2839. DOI: 10.1021 / jo302720h. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 28. Lee D.Y., Liu Y. Молекулярная структура и стереохимия силибина A, силибина B, изозилибина A и изозилибина B, выделенных из Silybum marianum (расторопша пятнистая) J. Nat. Prod. 2003; 66: 1171–1174. DOI: 10.1021 / np030163b. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 29. Weyhenmeyer R., Mascher H., Birkmayer J. Исследование дозовой линейности фармакокинетики диастереомеров силибинина с использованием нового стереоспецифического анализа.Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. Toxicol. 1992. 30: 134–138. [PubMed] [Google Scholar] 30. Rickling B., Hans B., Kramarczyk R., Krumbiegel G., Weyhenmeyer R. Два высокоэффективных жидкостных хроматографических анализа для определения свободного и общего диастереомеров силибинина в плазме с использованием переключения колонок с электрохимическим детектированием и обращенно-фазовой хроматографии с ультрафиолетом обнаружение. J. Chromatogr. B Biomed. Прил. 1995; 670: 267–277. DOI: 10.1016 / 0378-4347 (95) 00168-9. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 31.Хан Й.Х., Лу Х.X., Рен Д.М., Сан Л.Р., Ма Б., Джи М. Стереоселективный метаболизм диастереоизомеров силибина в процессе глюкуронизации. J. Pharm. Биомед. Анальный. 2004; 34: 1071–1078. DOI: 10.1016 / j.jpba.2003.12.002. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 32. Монти Д., Газак Р., Мархол П., Бидерманн Д., Пурчартова К., Федриго М., Рива С., Крен В. Ферментативное кинетическое разрешение диастереоизомеров силибина. J. Nat. Prod. 2010. 73: 613–619. DOI: 10.1021 / np

8d. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 33. Фройнденберг К., Нейш А. Конституция и биосинтез лигнинов. Том 2. Спрингер-Верлаг; Берлин / Гейдельберг, Германия: 1968. стр. 132. Молекулярная биология, биохимия и биофизика. [Google Scholar] 34. Хансель Р., Римплер Х. Структура силибина: синтетические исследования. Dtsch. Апот. Ztg. 1968; 108: 1985. DOI: 10,1039 / C39720000195. [CrossRef] [Google Scholar] 35. Хансель Р., Шульц Дж., Пельтер А. Структура силибина: синтетические исследования. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1972; 1: 195–196. DOI: 10,1039 / C39720000195. [CrossRef] [Google Scholar] 36.Ньреды С., Саму З., Сюч З., Гулачи К., Куртан Т., Антус С. Новое представление о биосинтезе флаванолигнанов в варианте с белыми цветками Silybum marianum . J. Chromatogr. Sci. 2008. 46: 93–96. DOI: 10,1093 / chromsci / 46.2.93. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 37. Абузид С. Фитохимические вещества — глобальная перспектива их роли в питании и здоровье. InTech; Лондон, Великобритания: 2012. Силимарин, натуральные флавонолигнаны из расторопши; С. 255–272. [Google Scholar] 38. Саллер Р., Бриньоли Р., Melzer J., Meier R. Обновленный систематический обзор с метаанализом клинических доказательств силимарина. Форш. Комплемент. 2008; 15: 9–20. DOI: 10,1159 / 000113648. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 39. Lorenz D., Lucker P.W., Mennicke W.H., Wetzelsberger N. Фармакокинетические исследования силимарина в сыворотке и желчи человека. Методы поиска. Exp. Clin. Pharmacol. 1984. 6: 655–661. [PubMed] [Google Scholar] 40. Мораццони П., Монтальбетти А., Маландрино С., Пиффери Г. Сравнительная фармакокинетика силипида и силимарина у крыс.Евро. J. Drug Metab. Фармакокинет. 1993; 18: 289–297. DOI: 10.1007 / BF03188811. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 41. Джавед С., Кохли К., Али М. Переоценка биодоступности силимарина. Альтерн. Med. Ред. 2011; 16: 239–249. [PubMed] [Google Scholar] 42. Шридар К., Гусен Т.К., Кент У.М., Уильямс Дж. А., Холленберг П.Ф. Силибин инактивирует цитохромы P450 3A4 и 2C9 и ингибирует основные глюкуронозилтрансферазы печени. Drug Metab. Dispos. 2004. 32: 587–594. DOI: 10.1124 / dmd.32.6.587. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 43.Beckmann-Knopp S., Rietbrock S., Weyhenmeyer R., Bocker R.H., Beckurts K.T., Lang W., Hunz M., Fuhr U. Ингибирующие эффекты силибинина на ферменты цитохрома P-450 в микросомах печени человека. Pharmacol. Toxicol. 2000. 86: 250–256. DOI: 10.1111 / j.0901-9928.2000.860602.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 44. Венкатараманан Р., Рамачандран В., Комороски Б.Дж., Чжан С., Шифф П.Л., Стром С.С. Расторопша пятнистая, травяная добавка, снижает активность CYP3A4 и уридиндифосфоглюкуронозилтрансферазы в культурах гепатоцитов человека.Drug Metab. Dispos. 2000; 28: 1270–1273. [PubMed] [Google Scholar] 45. Зубер Р., Модрянский М., Дворжак З., Роховский П., Ульрихова Ю., Симанек В., Анзенбахер П. Влияние силибина и его родственных соединений на активность микросомального цитохрома Р450 печени человека. Фитотэр. Res. 2002; 16: 632–638. DOI: 10.1002 / ptr.1000. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 46. Кавагути-Судзуки М., Фрай Р.Ф., Чжу Х.Дж., Бринда Б.Дж., Чавин К.Д., Бернштейн Х.Дж., Марковиц Дж.С. Влияние расторопши ( Silybum marianum ) на активность цитохрома P450 человека.Drug Metab. Dispos. 2014; 42: 1611–1616. DOI: 10.1124 / dmd.114.057232. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 47. Янцова П., Анзенбачерова Е., Папускова Б., Лемр К., Лузна П., Вейнличова А., Анзенбахер П., Симанек В. Силибин метаболизируется цитохромом P450 2C8 in vitro. Drug Metab. Dispos. 2007; 35: 2035–2039. DOI: 10.1124 / dmd.107.016410. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 48. Гунаратна С., Чжан Т. Применение масс-спектрометрии с жидкостной хроматографией, электрораспылением и ионной ловушкой для исследования метаболизма силибинина в микросомах печени человека.J. Chromatogr. B Анал. Technol. Биомед. Life Sci. 2003. 794: 303–310. DOI: 10.1016 / S1570-0232 (03) 00484-7. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 49. Саллер Р., Мейер Р., Бриньоли Р. Использование силимарина в лечении заболеваний печени. Наркотики. 2001; 61: 2035–2063. DOI: 10.2165 / 00003495-200161140-00003. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 50. Крен В., Ульрихова Ю., Косина П., Стивенсон Д., Седмера П., Прикрылова В., Халада П., Симанек В. Химиоферментный препарат бета-глюкуронидов силибина и их биологическая оценка.Drug Metab. Dispos. 2000; 28: 1513–1517. [PubMed] [Google Scholar] 51. Хоук Р.Л., Шрибер С.Дж., Соул Т.А., Вен З., Смит П.С., Редди К.Р., Вахед А.С., Белль С.Х., Афдал Н.Х., Наварро В.Дж. и др. Исследование фазы I многократного перорального дозирования силимарина в возрастающей степени у нецирротических пациентов с хроническим гепатитом С. J. Clin. Pharmacol. 2010. 50: 434–449. DOI: 10.1177 / 0091270009347475. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 52. Ю.Н., Чжу Ю., Ван Л., Пэн М., Тонг С.С., Цао Х., Цю Х., Сюй X.M.Повышение пероральной биодоступности плохо растворимого в воде лекарственного средства силибина за счет мицелл, смешанных с холатом натрия и фосфолипидами. Acta Pharmacol. Грех. 2010. 31: 759–764. DOI: 10.1038 / aps.2010.55. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 53. Pepping J. Расторопша пятнистая: Silybum marianum . Являюсь. J. Health Syst. Pharm. 1999; 56: 1195–1197. [PubMed] [Google Scholar] 54. Wu W., Wang Y., Que L. Повышенная биодоступность силимарина за счет самоэмульгирующейся системы доставки лекарств. Евро. J. Pharm.Биофарм. 2006; 63: 288–294. DOI: 10.1016 / j.ejpb.2005.12.005. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 55. Wu J.W., Lin L.C., Hung S.C., Chi C.W., Tsai T.H. Анализ силибинина в плазме и желчи крыс на гепатобилиарную экскрецию и пероральную биодоступность. J. Pharm. Биомед. Анальный. 2007. 45: 635–641. DOI: 10.1016 / j.jpba.2007.06.026. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 56. Войнович Д., Периссутти Б., Грасси М., Пассерини Н., Биготто А. Твердотельная механохимическая активация сухого экстракта Silybum marianum с бетациклодекстринами: характеристика и биодоступность систем измельчения.J. Pharm. Sci. 2009. 98: 4119–4129. DOI: 10.1002 / jps.21704. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 57. Усман М., Ахмад М., Мадни А., Ахтар Н., Асгар В., Агтар М., Атиф М., Камар-уз-заман М. Кинетика силимарина (расторопша) in vivo на здоровом мужчине волонтеры. Троп. J. Pharm. Res. 2009. 8: 311–316. DOI: 10.4314 / tjpr.v8i4.45222. [CrossRef] [Google Scholar] 58. Ким Ю.С., Ким Э.Дж., Ли Э.Д., Ким Дж.Х., Чан С.В., Ким Ю.Г., Квон Дж.В., Ким В.Б., Ли М.Г. Сравнительная биодоступность силибинина у здоровых добровольцев мужского пола.Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 2003. 41: 593–596. DOI: 10,5414 / CPP41593. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 59. Arcari M., Brambilla A., Brandt A., Caponi R., Corsi G., Di R.M., Solinas F., Wachter W.P. Новый комплекс включения силибинина и бета-циклодекстринов: кинетика растворения in vitro и абсорбция in vivo по сравнению с традиционными препаратами. Болл. Чим. Ферма. 1992; 131: 205–209. [PubMed] [Google Scholar] 60. Авасти Р., Кулкарни Г., Павар В. Фитосомы: подход к увеличению биодоступности растительных экстрактов.Int. J. Pharm. Pharm. Sci. 2011; 3: 1–3. [Google Scholar] 61. Ганди А., Датта А., Пал А., Бакши П. Последние тенденции фитосом для доставки экстрактов трав с улучшенной биодоступностью. J. Pharmacogn. Фитохим. 2012; 1: 6–14. [Google Scholar] 62. Барзаги Н., Крема Ф., Гатти Г., Пиффери Г., Перукка Э. Фармакокинетические исследования IdB 1016, комплекса силибин-фосфатидилхолин, на здоровых людях. Евро. J. Drug Metab. Фармакокинет. 1990; 15: 333–338. DOI: 10.1007 / BF031

. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 63.Мораццони П., Магистретти М.Дж., Джакетти К., Заноло Г. Сравнительная биодоступность силипида, нового комплекса флаванолигнанов, у крыс. Евро. J. Drug Metab. Фармакокинет. 1992; 17: 39–44. DOI: 10.1007 / BF03189986. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 64. Ли В., Гао Дж., Чжао Х.З., Лю К.Х. Разработка метода ВЭЖХ-УФ для комплекса силибин-фосфатидилхолин (силибининовые капсулы) и его фармакокинетическое исследование на здоровых китайских добровольцах мужского пола. Евро. J. Drug Metab. Фармакокинет. 2006; 31: 265–270. DOI: 10.1007 / BF031. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 65. Филберн C.R., Kettenacker R., Griffin D.W. Биодоступность комплекса силибин-фосфатидилхолин у собак. J. Vet. Pharmacol. Ther. 2007. 30: 132–138. DOI: 10.1111 / j.1365-2885.2007.00834.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 66. Ди С.А., Бендиа Э., Тафетани С., Оменетти А., Канделарези С., Марциони М., Де М.С., Бенедетти А. Гепатопротекторный и антифибротический эффект нового комплекса силибин-фосфатидилхолин-витамин Е у крыс. Копать. Liver Dis.2005; 37: 869–876. [PubMed] [Google Scholar] 67. Loguercio C., Festi D. Силибин и печень: от фундаментальных исследований к клинической практике. Мир J. Gastroenterol. 2011; 17: 2288–2301. DOI: 10.3748 / wjg.v17.i18.2288. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 68. Салли В.Л., Дитши Дж.М.Детерминанты поглощения слизистой оболочкой кишечника коротко- и среднецепочечных жирных кислот и спиртов. J. Lipid Res. 1973; 14: 475–484. [PubMed] [Google Scholar] 69. Вестергаард Х., Дитши Дж.М. Механизм, посредством которого мицеллы желчных кислот увеличивают скорость поглощения жирных кислот и холестерина клетками слизистой оболочки кишечника.J. Clin. Расследование. 1976; 58: 97–108. DOI: 10,1172 / JCI108465. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 70. Уилсон Ф.А.Перенос желчных кислот в кишечнике. Являюсь. J. Physiol. 1981; 241: G83 – G92. [PubMed] [Google Scholar] 71. О’Рейли Дж., Корриган О., О’Дрисколл С. Влияние смешанных мицеллярных систем желчная кислота / жирные кислоты на растворимость и всасывание клофазимина (B663) в кишечнике у анестезированных крыс. Int. J. Phram. 1994; 109: 147–194. DOI: 10.1016 / 0378-5173 (94)

-2. [CrossRef] [Google Scholar] 72.Маги Г.А., Френч Дж., Гиббон ​​Б., Ласкомб С. Смешанные мицеллы желчных солей / лецитина, оптимизированные для солюбилизации малорастворимой молекулы стероида с использованием статистического экспериментального плана. Drug Dev. Ind. Pharm. 2003. 29: 441–450. DOI: 10.1081 / DDC-120018379. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 73. Lv Q., Li X., Shen B., Dai L., Xu H., Shen C., Yuan H., Ha J. Мицеллы, смешанные с твердыми фосфолипидно-желчными солями, на основе быстро растворяющихся пероральных пленок для улучшения пероральная биодоступность плохо растворимых в воде лекарственных средств.J. Nanopart. Res. 2014; 16: 2455. DOI: 10.1007 / s11051-014-2455-6. [CrossRef] [Google Scholar] 74. Гаридель П., Хильдебранд А., Кнауф К., Блюм А. Мембранолитическая активность солей желчных кислот: влияние на свойства и состав биологических мембран. Молекулы. 2007; 12: 2292–2326. DOI: 10.3390 / 12102292. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 75. Ян Г., Чжао Ю., Чжан Ю., Данг Б., Лю Ю., Фэн Н. Повышенная пероральная биодоступность силимарина с использованием липосом, содержащих соль желчных кислот: получение с помощью технологии сверхкритической жидкости и оценка in vitro и in vivo.Int. J. Nanomed. 2015; 10: 6633–6644. DOI: 10.2147 / IJN.S92665. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 76. Патель А.Р., Вавиа П.Р. Приготовление и оценка in vivo SMEDDS (самоэмульгирующейся системы доставки лекарств), содержащей фенофибрат. AAPS J. 2007; 9: E344 – E352. DOI: 10.1208 / aapsj0

1. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 77. Чарман С.А., Чарман В.Н., Рогге М.С., Уилсон Т.Д., Дутко Ф.Дж., Путон С.В. Самоэмульгирующиеся системы доставки лекарств: состав и биофармацевтическая оценка исследуемого липофильного соединения.Pharm. Res. 1992; 9: 87–93. DOI: 10,1023 / А: 1018987928936. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 78. Константинидес П.П. Липидные микроэмульсии для улучшения растворения лекарств и перорального всасывания: физические и биофармацевтические аспекты. Pharm. Res. 1995; 12: 1561–1572. DOI: 10,1023 / А: 1016268311867. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 79. Pouton C.W. Липидные составы для перорального введения лекарств: неэмульгирующие, самоэмульгирующиеся и «самоэмульгирующиеся» системы доставки лекарств. Евро. J. Pharm. Sci. 2000; 11 (Прил.2): S93 – S98. DOI: 10.1016 / S0928-0987 (00) 00167-6. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 80. Лоуренс М.Дж., Рис Г.Д. Среда на основе микроэмульсии как новые системы доставки лекарств. Adv. Препарат Делив. Ред. 2000; 45: 89–121. DOI: 10.1016 / S0169-409X (00) 00103-4. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 81. Ли X., Юань К., Хуан Ю., Чжоу Ю., Лю Ю. Разработка системы доставки самоэмульгирующихся лекарственных средств силимарина с повышенной пероральной биодоступностью. AAPS PharmSciTech. 2010. 11: 672–678. DOI: 10.1208 / s12249-010-9432-х. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 82.Ву Дж. С., Ким Т. С., Парк Дж. Х., Чи С. С. Составление и биофармацевтическая оценка силимарина с использованием SMEDDS. Arch. Pharm. Res. 2007; 30: 82–89. DOI: 10.1007 / BF02977782. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 83. Парвин Р., Бабота С., Али Дж., Ахуджа А., Ахмад С. Исследования стабильности наноэмульсии силимарина, содержащей Твин 80 в качестве поверхностно-активного вещества. J. Pharm. Bioallied Sci. 2015; 7: 321–324. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 84. Парвин Р., Бабота С., Али Дж., Ахуджа А., Васудев С.С., Ахмад С. Наноситель на масляной основе для улучшенной пероральной доставки силимарина: исследования in vitro и in vivo.Int. J. Pharm. 2011; 413: 245–253. DOI: 10.1016 / j.ijpharm.2011.04.041. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 85. Wang Y., Zhang D., Liu Z., Liu G., Duan C., Jia L., Feng F., Zhang X., Shi Y., Zhang Q. Оценка наносуспензий силибина для перорального применения in vitro и in vivo. и внутривенное введение. Нанотехнологии. 2010; 21: 155104. DOI: 10.1088 / 0957-4484 / 21/15/155104. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 86. Hwang D.H., Kim Y.I., Cho K.H., Poudel B.K., Choi J.Y., Kim D.W., Shin Y.J., Bae O.N., Yousaf A.M., Yong C.S., et al. Новая твердая дисперсионная система для лекарств, содержащих натуральные продукты: твердая дисперсия, содержащая силимарин, с повышенной пероральной биодоступностью и гепатопротекторной активностью. J. Microencapsul. 2014; 31: 619–626. DOI: 10.3109 / 02652048.2014.911375. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Химический состав экстракта муки из семян расторопши холодного отжима и его потенциальные полезные свойства для здоровья

Мука из семян расторопши холодного отжима экстрагировалась 50% ацетоном и оценивалась по ее фитохимическому составу, модуляции микробиоты кишечника, улавливанию свободных радикалов, противовоспалительным и антипролиферативным свойствам.Анализ UHPLC-MS обнаружил пятнадцать соединений в экстракте муки семян расторопши пятнадцать с силихристином в качестве основного компонента, за которыми следуют силибин B и изосилибины A и B. Экстракт муки из семян расторопши увеличивал общее количество бактерий и изменял численность определенного бактериального филума. или род в условиях эксперимента. Экстракт имел поглощающие способности RDSC, ORAC, HOSC и ABTS˙ + , равные 49, 634, 10 420 и 116 мкмоль эквивалентов Trolox (TE) на г муки, соответственно.Кроме того, экстракт муки из семян расторопши подавлял индуцированную LPS экспрессию мРНК IL-1β в культивируемых мышиных макрофагах J774A.1 и пролиферацию клеток рака простаты LNCaP. Результаты показывают, что мука из семян расторопши полезна для здоровья в функциональных продуктах питания.

У вас есть доступ к этой статье

Подождите, пока мы загрузим ваш контент…

Что-то пошло не так. Попробуй еще раз?

Химический состав расторопши [7]

Старейшими лекарствами, известными человечеству, являются лекарственные травы. Индия известна во всем мире своим аюрведическим лечением.Индия имеет богатую историю использования многих растений в лечебных целях. Лечебные растения занимают чрезвычайно динамичное положение в обычных лекарствах для действия различных болезней. Однако основным препятствием, препятствующим продвижению использования альтернативных лекарств в развитых странах, является отсутствие документации и строгих мер контроля качества. Существует потребность в доказательствах всех усилий по расследованию, предпринятых в отношении обычных средств правовой защиты в виде сертификации.Цель настоящего обзора — сделать доступной обновленную информацию о ботанике, морфологии, экологическом биоразнообразии, терапевтических целях, фитохимии и фармакологической деятельности по различным частям Silybum marianum (L.) Gaertn (S. marianum). Этот обзор был составлен с использованием технической литературы из электронных поисковых систем, таких как Springer link, Bio Med Central, Pub Med, Scopus, Science Direct, Scielo, Medline и Science domain. Дополнительные тексты были получены из книг, глав книг, диссертаций, веб-сайтов и других научных публикаций.S. marianum, член семейства сложноцветных, представляет собой высокое растение с большими колючими белыми прожилками, зелеными листьями и красновато-пурпурным цветком, заканчивающимся острыми колючками. Он родом из Средиземноморья, а также распространился в Восточной Азии, Европе, Австралии и Америке. Уверенно присутствовали химические компоненты, такие как силибин A, силибин B, изозилибин A, изозилибин B, силихристин, силидианин, апигенин 7-O-β- (2 ″ — O-α-рамнозил) галактуронид, кемпферол 3-O-α-рамнозид -7-O-β-галактуронид, апигенин 7-O-β-глюкуронид, апигенин 7-O-β-глюкозид, апигенин 7-O-β-галактозид, кемпферол-3-O-α-рамнозид, кемпферол, таксифолин и кверцетин.Растение используется исключительно как противодиабетическое, гепатопротекторное, гипохолестеринемическое, гипотензивное, противовоспалительное, противораковое и как антиоксидант. Семена растения также используются как спазмолитическое, нейропротекторное, противовирусное, иммуномодулирующее, кардиозащитное, успокаивающее и антигеморрагическое средство.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *